Uyarılar

Duyarlı kişilerde aşın duyarlılık reaksiyonlan gelişebilir.

a) Erişkin respiratuvar di stres sendromu (ARDS)

Erişkin respiratuvar distres sendromu, NEUPOGEN alan, sepsisli nötropeni hastalarında bildirilmiştir ve nötrofıllerin akciğerdeki inflamasyon bölgelerine akınına sekonder olarak görüldüğü varsayılmaktadır. NEUPOGEN kullanan ve ateş, pulmoner infıltrat ya da respiratuvar distres görülen nötropeni hastalan ARDS olasılığı için izlenmelidir. ARDS görüldüğünde NEUPOGEN tedavisi kesilmeli ve uygun ilaç tedavisine başlanmalıdır (Bkz.

b) Malign hücre gelişmesi

Granülosit koloni-uyancı faktör miyeloid hücrelerin gelişmesini in vitro artırabilir ve bazı non-miyeloid hücrelerde de in vitro benzer etkiler görülebilir.

NEUPOGEN’in miyelodisplastik sendromda veya kronik miyeloid lösemide etkinlik ve güvenliliği tespit edilmemiştir. NEUPOGEN bu durumlarda endike değildir. Kronik miyeloid löseminin blast transformasyonunun tanısını akut miyeloid lösemiden ayırt etmek için özel dikkat gösterilmelidir.

Sekonder AML hastalannda güvenlilik ve etkinlik verilerinin kısıtlı olması nedeniyle, NEUPOGEN dikkatle uygulanmalıdır.

55 yaşından küçük ve sitogenetik profili iyi (t(8;21), t(15; 17), ve inv(16)) olan yeni AML hastalarında, NEUPOGEN uygulamasının güvenlilik ve etkinliği tespit edilmemiştir.

c) Sitotoksik kemoterapi uygulanan hastalarda Lökositoz

0.3 MU/kg/gün’ün (3 mikrogram/kg/gün) üzerindeki dozlarda NEUPOGEN alan hastalann %5’inden daha azında 100 x 109/L veya daha yüksek lökosit sayısı görülmüştür. Bu lökosit sayısına bağlanabilecek direkt bir istenmeyen etki bildirilmemiştir. Bununla birlikte, ciddi lökositoz riski göz önünde bulundurularak, NEUPOGEN tedavisi sırasında düzenli aralıklarla lökosit sayımı yapılmalıdır. Lökosit sayısı beklenen alt seviyenin 50 x 109/L üzerinde ise, NEUPOGEN tedavisi derhal kesilmelidir. Öte yandan PKPH mobilizasyonu için uygulanan NEUPOGEN tedavisinin kesilmesi veya dozunun azaltılması ancak lökosit sayısının >70 x 109/L’ye yükselmesi halinde uygundur.

Yüksek doz kemoterapi ile ilgili riskler

Hastalar yüksek doz kemoterapötikler ile tedavi edilirken çok dikkatli olunmalıdır, çünkü tümör iyileşmesinin bu tedavi ile arttığı tespit edilmemiştir ve yoğunlaştırılmış dozlarda kemoterapötik ilaçlar kardiyak, pulmoner, nörolojik ve dermatolojik etkiler dahil toksisite artışına yol açabilir (Lütfen kullanılan spesifik kemoterapi ajanlarının ürün bilgilerine bakınız).

Tek başma NEUPOGEN ile tedavi, miyelosüpresif kemoterapiye bağlı anemi ve trombositopeniyi önlemez. Yüksek dozda kemoterapi alma riskinden dolayı (Örneğin, ürün bilgilerinde belirtilen ilacın tam dozu), hasta daha büyük anemi ve trombositopeni riski altmda olabilir. Trombosit sayısının ve hematokritin düzenli izlenmesi tavsiye edilir. Ciddi trombositopeniye neden oldukları bilinen ve tek başma veya kombine edilerek kullanılan kemoterapötik maddeler verilirken çok dikkatli olunmalıdır.

NEUPOGEN ile mobilize edilen PKPH’lerin kullanımı, miyelosüpresif ya da miyeloablatif kemoterapiyi takiben gelişen trombositopeninin derinliğinde ve süresinde azalma sağlamıştır.

d) Periferik kan progenitör hücrelerinin mobilizasyonu amaçlanan hastalar

Miyelosüpresif veya miyeloablatif tedavinin ardından otolog periferik kan progenitör hücre transplantasyonu yapılan hastalarda:

Mobilizasyon

Önerilen iki mobilizasyon yöntemini (Tek başma ya da kemik iliğini baskılayıcı kemoterapi ile kombine fılgrastim uygulaması) aynı hasta grubu üzerinde karşılaştıran herhangi bir prospektif randomize çalışma yürütülmemiştir. Gerek hastalar arasında, gerek CD34+ hücrelerinin laboratuvar tahlil sonuçlan arasındaki değişkenlik düzeyi, çalışmalar arasında bir karşılaştırma yapmanın güçlüğünü ortaya koymaktadır. Bu nedenle uygun bir yöntem önermek zordur. Mobilizasyon yönteminin seçiminde, her hasta için bireysel olarak yürütülen tedavinin amaçlanyla paralel bir yaklaşım sağlanmalıdır.

Daha önce sitotoksik ilaç kullananlar

Daha önce yoğun miyelosüpresif tedavi görmüş hastalarda, öngörülen minimum hücre düzeyini (> 2.0 x 106/CD34+ hücre/kg) sağlamaya ya da trombosit artışını aynı düzeyde hızlandırmaya yetecek seviyede PKPH mobilizasyonu gerçekleşmeyebilir.

Bazı sitotoksik ilaçlar, özellikle hematopoetik progenitör havuzu üzerinde toksisite yaratır ve progenitör mobilizasyonunu ters yönde etkileyebilir. Melfalan, karmustin (BCNU) ve karboplatin gibi ilaçlann progenitör mobilizasyonu girişiminden önce uzun süre kullanılmış olması, tedavinin verimini düşürebilir. Öte yandan, melfalan, karboplatin ya da BCNU ile NEUPOGEN’in birlikte uygulanmasının, progenitör mobilizasyonunda etkili olduğu gösterilmiştir. Bir hastaya periferik kan progenitör hücre nakli düşünülüyorsa, kök hücre mobilizasyonunun tedavinin erken dönemlerinde gerçekleştirilmesi önerilmektedir. Bu gibi hastalarda, yüksek doz kemoterapi uygulamasına geçilmeden önce dolaşımdaki progenitör sayısına özellikle dikkat edilmelidir. Eğer harekete geçirilen progenitör sayısı, yukarıda verilen ölçüm kriterlerine göre yetersizse, progenitör desteği sağlanmasını gerektirmeyen alternatif tedavi şekilleri düşünülmelidir.

Progenitör hücre miktarının ölçülmesi

NEUPOGEN tedavisi uygulanan hastalarda progenitör hücre sayısının ölçülmesi aşamasında, kullanılan kantitatif yönteme özen gösterilmelidir. CD34+ hücre sayısına ilişkin akım sitometrik analiz sonuçlan, kullanılan yönteme özgü değişkenlikler içermektedir ve başka laboratuvarlarda yürütülen çalışmalara dayanarak önerilen rakamlar dikkatle yorumlanmalıdır.

İstatistiksel analiz, infüzyon yoluyla geri verilen CD34+ hücrelerinin sayısı ile yüksek doz kemoterapiyi takiben trombosit sayısında görülen artış hızı arasındaki bağıntının, karmaşık ancak sürekli bir ilişki olduğunu göstermektedir.

Çeşitli yayınlarda, yeterli düzeyde hematolojik yeniden yapılanma sağladığı belirtilmiş olan CD34+ miktan temel alınarak, minimum artışın >2.0 x 106 hücre/kg olması gerektiği öne sürülmüştür. Daha yüksek miktarlar iyileşme hızını artırmakta, bunun altmda kalan değerler ise daha yavaş bir iyileşme sağlamaktadır.

Allojeneik periferik kan progenitör hücre transplantasyonu öncesinde periferik kan progenitör hücre mobilizasyonu yapılan sağlıklı donörlerde

PKPH mobilizasyonu, sağlıklı donörlerde doğrudan bir klinik yarar sağlamaz ve yalnızca allojeneik kök hücre transplantasyonu amaçlandığında düşünülmelidir.

, 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli/ Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler).

İncelenen kişilerin %35’inde, fılgrastim uygulaması ve lökoferezden sonra geçici trombositopeni (Trombositler <100 x 109/L) gözlenmiştir. Bunlann arasında, trombositlerin <50 x 109/L olduğu iki olgu bildirilmiş ve bu durum lökoferez yöntemine bağlanmıştır.

Eğer birden fazla lökoferez gerekiyorsa, lökoferez öncesinde trombositleri <100 x 109/L olan donörlere özel bir dikkat gösterilmelidir; genel olarak, eğer trombositler <75 x 109/L ise aferez uygulanmamalıdır.

Antikoagüle edilen veya hemostaz defektleri olduğu bilinen donörlerde lökoferez uygulanmamalıdır.

Eğer lökosit sayılan >70 x 109/L düzeyine yükselirse, NEETPOGEN uygulaması durdurulmalı ya da dozu azaltılmalıdır.

PKPH mobilizasyonu amacıyla G-CSF’ler alan donörler, hematolojik göstergeler normale dönünceye kadar izlenmelidirler.

Normal donörlerde G-CSF kullanılmasının ardından, geçici sitogenetik modifikasyonlar gözlemlenmiştir. Bu değişikliklerin anlamlılığı bilinmemektedir. Donörlerin uzun dönem takibi devam etmektedir.

Yine de, NEETPOGEN veya diğer miyeloid büyüme faktörlerinin sağlıklı vericilere uygulanması sonrasında, malign myeloid bir klona dönüşme riski göz ardı edilemez ve aferez merkezinin, uzun dönem güvenliliğin izlenmesini sağlamak amacıyla en az 10 yıl boyunca kök hücre donörlerinin sistematik bir kaydını tutması ve takip etmesi tavsiye edilmektedir.

NEETPOGEN ile mobilize edilmiş allojeneik periferik kan progenitör hücreleri alıcılarında özel önlemler

Güncel veriler, allojeneik PKPH grefti ve alıcı arasındaki immünolojik etkileşimlerin, kemik iliği transplantasyonu ile kıyaslandığında, akut ve kronik "graft versus host" hastalığı (GvHD) riskindeki artışla ilişkili olabileceğini göstermektedir.

e) Ciddi kronik nötropeni hastalannda

Lösemi veya miyelodiplastik sendroma (MDS) dönüşüm

Ciddi kronik nötropenilere tanı koyulurken, aplastik anemi, miyelodisplazi ve miyeloid lösemi gibi diğer hematolojik hastalıklardan ayrım yapılması için özel bir dikkat gösterilmelidir. Tam kan sayımlan, trombosit sayısı ve kemik iliği morfolojisi ile karyotip değerlendirilmesi tedaviye başlamadan önce yapılmalıdır.

). MDS ve lösemi bu hastalığın doğal komplikasyonlandır ve NEETPOGEN tedavisi ile ilişkileri belirsizdir. Başlangıçta sitogenetik değerlendirmeleri normal olan yaklaşık %12’lik bir hasta alt grubunda daha sonraki rutin değerlendirme tekrarlarında monozomi 7’yi de içeren anomaliler saptanmıştır. Ciddi kronik nötropeni hastalannda anormal sitogenetik gelişimle karşılaşıldığında, NEUPOGEN tedavisini sürdürmenin riskleri ile yararlan dikkatle değerlendirilmelidir; MDS veya lösemi ortaya çıkması halinde NEUPOGEN tedavisi kesilmelidir. Ciddi kronik nötropeni hastalannın uzun süreli tedavisinin, hastalan sitogenetik anomaliler, MDS veya lösemiye dönüşüm açısından duyarlı hale getirip getirmediği henüz belirgin değildir. Kostman sendromlu hastalarda morfolojik ve sitogenetik kemik iliği incelemelerinin düzenli aralıklarla (Yaklaşık olarak her 12 ayda bir kez) yapılması tavsiye edilir.

Kan sayımlan

Trombosit sayısı, özellikle NEUPOGEN tedavisinin ilk haftalannda yakından izlenmelidir.

o

Trombositopeni geliştiren, yani trombosit sayısı 100.000/mm ’ün altına düşen hastalarda NEUPOGEN dozunun azaltılması veya tedaviye ara verilmesi düşünülmelidir. Hücre sayısının yakından izlenmesini gerektiren, anemi ve miyeloid progenitör hücrelerin sayısında geçici artışlar gibi başka kan hücresi değişiklikleri meydana gelebilir.

Diğerleri

Viral enfeksiyonlar gibi, geçici nötropeniye yol açan nedenler dışlanmalıdır. Splenomegali, doğrudan doğruya NEUPOGEN tedavisinin bir sonucudur. Araştırmalarda, AKN’li hastalann %31’inin palpabl splenomegalisi olduğu saptanmıştır. Radyografık olarak saptanan dalaktaki hacim artışı, NEUPOGEN tedavisinin ilk döneminde ortaya çıkar ve daha sonra belirli bir düzeyde sabit kalır. Dozu azaltmanın, splenomegalinin ilerlemesini yavaşlattığı veya durdurduğu görülmüş, hastalann %3’ünde ise splenektomi yapılması gerekmiştir. Dalağın boyutlan düzenli olarak kontrol edilmelidir. Batın palpasyonu, dalak büyümesinin ortaya koyulması için yeterli bir yöntemdir.

Hastalann küçük bir bölümünde hematüri/proteinüri meydana gelmiştir. Bu olayın izlenmesi amacıyla düzenli idrar incelemeleri yapılmalıdır. Yenidoğanda ve otoimmün nötropenisi olan hastalarda güvenliliği ve etkinliği belirlenmemiştir. (Bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli/ Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler/ Pediyatrik popülasyon).

f) HIV enfeksiyonlu hastalarda özel önlemler

Kan sayımlan

NEUPOGEN tedavisinin özellikle ilk birkaç haftasında, mutlak nötrofıl sayısı (MNS) yakından izlenmelidir. Bazı hastalar NEUPOGEN’in başlangıç dozuna çok hızla yanıt verebilirler ve nötrofıl sayıları önemli oranda artabilir. NEUPOGEN uygulamasının ilk 2-3 gününde MNS’nın her gün ölçülmesi önerilmektedir. Daha sonrasında, ilk iki hafta için enaz haftada iki kez ve sonraki idame tedavisi süresince ise haftada bir ya da iki haftada bir MNS ölçümü yapılması önerilir. 30 MU (300 mikrogram)/gün dozunda aralıklı NEUPOGEN uygulaması sırasında, hastanın MNS düzeylerinde zaman içinde geniş dalgalanmalar ortaya çıkabilir. Hastanın en düşük ya da alt MNS düzeylerini belirleyebilmek için, MNS ölçümü yapılacak kan örneklerinin, planlanmış NEUPOGEN uygulamasının hemen öncesinde alınması önerilmektedir.

Artan dozlarda miyelosüpresif ilaçlar ile ilişkili risk

Tek başma NEUPOGEN ile tedavi, miyelosüpresif ilaçlara bağlı trombositopeni ve anemiyi düzeltmez. NEUPOGEN tedavisi ile birlikte, bu ilaçların daha yüksek dozlarda veya daha çok sayıda alınması olasılığı sonucunda, hastada trombositopeni ve anemi gelişme riski daha yüksek olabilir. Kan sayımlarının düzenli olarak izlenmesi önerilmektedir (Bkz. HIV enfeksiyonlu hastalarda özel önlemler; Kan sayımları).

Nötropeni, kemik iliğini infıltre eden Mycobacterium avium kompleks gibi fırsatçı enfeksiyonlar ya da lenfoma gibi malignitelere bağlı olabilir. Kemik iliğini infıltre edici enfeksiyonlar ya da malignitesi olduğu bilinen hastalarda nötropeni tedavisi için, NEUPOGEN uygulamasına ek olarak, altta yatan hastalığın da uygun bir şekilde tedavisi düşünülmelidir. NEUPOGEN’in kemik iliğini infıltre eden enfeksiyon ya da maligniteye bağlı nötropeni üzerindeki etkileri, tam olarak belirlenmemiştir.

g) Diğer özel önlemler

Hem sağlıklı donörlerde hem de kanserli hastalarda, fılgrastim granülosit-koloni uyarıcı faktörlerin (G-CSFTer) uygulanmasından sonra, izole dalak yırtılması olguları bildirilmiştir. Bu olguların bazıları ölümcül olmuştur. Bu nedenle, dalak büyüklüğü dikkatli şekilde izlenmelidir (Örn. klinik muayene, ultrason). Sol üst abdominal ağrı ya da omuz ağrısı bildiren donörlerde veya hastalarda, dalak yırtılması veya büyümesi tanısı düşünülmelidir.

Literatürdeki yayınlarda, orak hücre hastalığı olan kişilerde yüksek lökosit sayılarının, olumsuz bir prognostik faktör olduğu bildirilmektedir. Bu nedenle klinisyenler, orak hücre hastalığı olan kişilere NEUPOGEN uygularken dikkatli olmalı, gerekli klinik parametreler ve laboratuvar değerlerini yakından izlemeli ve NEUPOGEN ile dalak büyümesi ve vazo-oklusif kriz arasındaki olası ilişkiye karşı dikkatli olmalıdırlar.

Orak hücre hastalığı bulunan olgularda fılgrastim kullanımı ile bazı vakalarda ölümcül olan orak hücre krizleri bildirilmiştir. Hekimler, orak hücre hastalığı bulunan hastalarda sadece potansiyel risk ve yararların dikkatli değerlendirilmesinden sonra fılgrastim kullanımını göz önüne almalıdır.

Altı aydan fazla NEUPOGEN tedavisi gören osteoporozlu hastalarda kemik yoğunluğunun izlenmesi tavsiye edilir.

NEUPOGEN’in miyeloid progenitörün önemli düzeyde azaldığı hastalarda etkisi araştırılmamıştır. NEUPOGEN, nötrofıl sayısını artırıcı etki gösterirken, esas olarak nötrofıl prekürsorları üzerine etki eder. Bu nedenle, prekürsorları azalmış olan hastalarda nötrofıl cevabı düşebilir (Yoğun radyoterapi veya kemoterapi ile tedavi edilenler veya tümörle kemik iliği infıltre edilenler gibi).

NEUPOGEN’in "graft versus host" (GvHD) hastalığında etkisi tanımlanmamıştır.

Öksürük, ateş ve dispne ile birlikte pulmoner infıltrasyonun radyolojik bulgularının ortaya çıkması ve pulmoner fonksiyonda bozulma, yetişkin solunum güçlüğü sendromunun (ARDS) ön işaretleri olabilir. NEUPOGEN tedavisi sonlandırılmalı ve uygun tedavi uygulanmalıdır.

NEUPOGEN sorbitol içerir. Nadir kalıtımsal früktoz intolerans problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

NEUPOGEN her dozunda 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez”.

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerine herhangi bir etki bildirilmemiştir.