5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grub: Kolinesteraz inhibitörleri ATC kodu: N06DA02

Donepezil hidrokloriir beyinde predominant kolinesteraz olan asetilkolinesterazın selektif ve geri dönüşlü (tersinir) bir inhibitörüdür. Donepezil hidroklorür, esas olarak merkezi sinirsisteminin dışında bulunan bir enzim olan butirilkolinesteraza kıyasla bu enzimin in vitroolarak 1000 kat daha güçlü bir inhibitörüdür.

Klinik çalışmalar

Hafif ve orta şiddette Alzheimer hastalığı

Alzheimer tipi demanslı hastalann katıldığı klinik çalışmalarda 5 mg veya 10 mg’lık donepezil hidroklorüriin günde tek doz olarak alınması, dozu takiben yapılan ölçümlerdesırasıyla %63,6 ve %77,3’lük asetilkolinesteraz aktivitesinİn (eritrosit membranlanndaölçülen) kararlı durum inhibisyonunu ortaya çıkarmıştır. Alyuvarlardaki AChE’nin donepezilhidroklorür tarafından inhibisyonu ile kognitif fonksiyonun seçilmiş özelliklerini inceleyenhassas bir ölçek olan ADAS-cog’daki değişmelerle uyumlu olduğu gösterilmiştir. Donepezilhidroklorüriin altta yatan nöropatolojİnin seyrinde değişiklik yapma potansiyeliincelenmemiştir. Bu sebeple, donepezil hidroklorüriin hastalığın ilerleyişine bir etkisi olduğudüşünülemez.

Donepezilin Alzheimer tipi demansın tedavisindeki etkililiği dört plasebo kontrollü çalışmada (6 ay süreli 2 çalışma ve 1 yıl süreli 2 çalışma) araştırılmıştır.

Klinik çalışmalarda, 6 aylık donepezil tedavisinin sonucunda bir analiz yapılmıştır. Bu analizde 3 etkililik kriteri birlikte kullanılmıştır. ADAS-cog, hasta yakınından gelen bilgilerdahilinde klinisyenin görüşmeye dayalı değişiklik izlenimi (CIBIC+ - global fonksiyonlarıölçer), Klinik Demans Ölçüm Skalasınm Günlük Yaşam Aktiviteleri Altskalası (CDR - sosyalortamlardaki, evdeki, hobilerindeki ve kişisel bakımdaki becerileri ölçer).

Aşağıda listelenen özelliklere uyan hastalar tedaviye cevap vermiş kabul edilmişlerdir.

Cevap= ADAS-Cog’da en az 4 puanlık gelişme CIBIC+’da kötüleşme olmaması

Klinik Demans Ölçüm Skalasının Günlük Yaşam Aktiviteleri Altskalası’nda kötüleşme olmaması

Donepezil, tedaviye cevap verdiklerine karar verilen hastaların yüzdesinde doza bağımlı olarak istatistiksel açıdan önemli bir artış oluşturmuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emil im:

Maksimum plazma seviyelerine oral alımdan yaklaşık 3 ila 4 saat sonra ulaşılır. Plazma konsantrasyonları ve eğri altında kalan alan (EAA), dozla orantılı olarak artmaktadır.Yanlanma Ömrü yaklaşık 70 saat olduğundan, düzenli olarak günde tek doz alınması kararlıduruma aşamalı olarak yaklaşılmasıyla sonuçlanır. Tedaviye başlandıktan sonra 2-3 haftaiçinde yaklaşık kararlı duruma ulaşılır. Bİr kere kararlı duruma ulaşıldıktan sonra, plazmadakidonepezil hidrokloriir konsantrasyonları ve onunla ilgili farmakodinamik aktivite gün içindeçok az değişme gösterir.

Donepezil hidrokloriirün emiliml yiyeceklerden etkilenmemektedir.

¹2 Da&ıhm:

Donepezil hidrokloriir yaklaşık olarak %95 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Aktif metabolit olan 6-O-desmetildonepezilin plazma proteinlerine bağlanması bilinmemektedir.Donepezil hidrokloriirün muhtelif vücut dokularına dağılması kesin şekilde incelenmemiştir.Bununla birlikte, sağlıklı erkek gönüllülerde yapılan bir kütle dengesi incelemesindeC¹⁴-işaretli donepezil hidrokloriirün 5 mg’lık tek bir dozunun alınmasından 240 saat sonrailacın yaklaşık %28’İ açığa çıkmamıştır. Bu, donepezil hidrokloriir ve/veya metabolitlerininvücutta 10 günden uzun süre kalıcı olabileceklerini göstermektedir.

Bivo transformasyon:

Donepezil hidrokloriir sitokrom P450 sistemi (özellikle CYP3A4 ve daha az olarak da CYP2D6 izoenzimleri) tarafından henüz hepsi tanımlanmamış olan çok sayıda metaboliteçevrilir. ¹⁴C-işaretli donepezil hidrokloriirün 5 mg’lık tek bir dozunun alınmasının ardından,alınan dozun yüzde oranıyla ifade edilen plazma radyoaktivitesine göre temel olarak,bozulmamış donepezil hidrokloriir (%30), 6-O-desmetİl donepezil (%11-donepezilhidrokloriir aktivitesine benzer aktivite gösteren tek metabolitİ), donepezil-cis-N-oksid (%9),5-O-desmetİl donepezil (%7), 5-O-desmetil donepezil glukuronit konjugatı (%3)belirlenmiştir.

Eliminasvon:

Plazma yanlanma ömrü yaklaşık 70 saattir. Alman donepezil hidroklorür dozunun yaklaşık %57’si idrardan atılırken (%17’si değişmemiş donepezildir), %14,5’i dışkı İle atılmış olup, buda biyotransformasyon ve idrarla itrahın esas atılım yollan olduğunu göstermektedir.Donepezil hidrokloriir ve/veya metabolitlerinden herhangi birinin enterohepatik dolaşımagirdiğini gösterecek bir kanıt bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet, ırk ve sigara içme alışkanlığının donepezil hidroklorürün plazma konsantrasyonları üzerinde önemli sayılabilecek klinik bir etkisi yoktur. Donepezİlin farmakokinetiği sağlıklıyaşlılarda, Alzheİmer hastalarında veya vasküler demanslı hastalarda tam olarakincelenmemiştir. Ancak hastalardaki ortalama plazma seviyeleri sağlıklı gençgönüllülerdekine yakındır.

Hafif ya da orta şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda, donepezilin kararlı durum konsantrasyonunda artış gözlenmiştir; EAA ortalamasında %48, C_maks ortalamasında %39(Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Genel

Deney hayvanlan üzerinde yapılan kapsamlı deneyler bu bileşiğin amaçlanan kolineıjik stimülatör etkisi haricinde çok az etki yaptığını göstermiştir.

Mutajenite

Donepezil, bakteri ve memeli hücresi mutasyon analizlerinde mutajenik bulunmamıştır. Donepezil hidrokloriir ters bakteri mutasyonunda ve fare lenfoma testlerinde genotoksikdeğildir. Kromozomal değişim testlerinde, in vitro ortamda, hücreler için aşın toksikdeğerlerdeki ve kararlı durum plazma konsantrasyonlanndan 3000 kat fazlakonsantrasyonlarda bazı klastojenik etkiler gözlemlenmiştir ancak in vivo fare mikronükleusmodelinde hiçbir klastojenik veya diğer genotoksik etkiler gözlemlenmemiştir ve in vivo/invitro UDS testlerinde hiçbir DNA hasarı gözlemlenmemiştir.

Karsinojenite

Donepezil hidroklorür için CD-I farelerinde yapılan ve 180 mg/kg/gün (mg/kg cinsinden tavsiye edilen en yüksek insan dozunun yaklaşık 1100 katı veya mg/m² cinsinden tavsiyeedilen en yüksek insan dozunun yaklaşık 90 katı) dozuna kadar ilaç verilen 88 haftalık birkarsinojenite çalışmasında veya Sprague-Dawley sıçanlarına 30 mg/kg/gün (mg/kg cinsindentavsiye edilen en yüksek insan dozunun yaklaşık 180 katı veya mg/m² cinsinden tavsiyeedilen en yüksek insan dozunun yaklaşık 30 katı) dozuna kadar ilaç verilen 104 haftalık birkarsinojenite çalışmasında karsinojenik potansiyeli olabileceğine dair bir kanıt eldeedilmemiştir.

Doğurganlık

Donepezil hidroklorür, 10 mg/kg/gün (mg/m² cinsinden tavsiye edilen en yüksek insan dozunun yaklaşık 8 katı) dozuna kadar olan dozlarda sıçanlarda doğurganlık üzerindeçiftleşme dönemi siklusunun hafifçe uzaması dışında hiçbir etki yapmamıştır. Donepezilhidroklorür sıçanlar veya tavşanlarda teratojenik etkili bulunmamıştır. Hamile sıçanlara10 mg/kg/gün’e kadar olan dozlarda, ölü doğumlar ve yeni doğanın hayatta kalması üzerinehafif etkileri olmuştur (Bkz. Bölüm 4.6 Gebelik ve laktasyon).