Tedaviye başlamadan önce hastaların seftriakson sodyum, sefalosporin ve penisilin grubu antibiyotiklere aşırı duyarlı olup olmadıkları araştırılmalı ve tedavi süresinde alerjik reaksiyonlar görülürse tedavi kesilmelidir. Tedavi süresinde pseudomembranöz kolit oluşabileceği göz önünde bulundurulmalı ve diyare izlendiğinde gerekli önlemler alınmalı, gastrointestinal sistemle ilgili hastalık hikayesi veren ve kolit şikayetleri bulunan olgularda dikkatle uygulanmalıdır. Tedavi süresinde semptomatik ya da asemptomatik safra çamurlaşması görülürse tedavi durdurulmalıdır. Bu tablo reversibldir ve tedavi durdurulduğunda normale döner. Tedavi süresinde BUN ve serum kreatinin düzeylerinde az bir miktar yükselme görülebilir. Hepatik ve renal yetmezlik durumlarında , ağır seyreden olgularda serum konsantrasyonlarını izlemek ve ilaç birikimini önlemek gereklidir. Doz, serum konsantrasyonlarını izleme imkanları sağlanmadan günde total 2 g üzerine çıkartılmamalıdır. Tedavide protrombin zamanı uzaması saptanabilir. Kronik karaciğer hastalıkları ve dengesiz beslenme gibi durumlarda seftriakson tedavisi dikkatle uygulanmalı, gerekirse K vitamini takviyesi yapılmalıdır (haftada 10 mg). Uzun süreli kullanımında süperenfeksiyon oluşma ihtimali gözönünde bulundurulmalıdır. Seftriaksonun bilirubini serum albumininden ayırabileceği ihtimali gözönüne alınarak, yeni doğan hiperbilirubinemik bebeklerde ve özellikle prematürelerde dikkatle uygulanmalıdır. Seftriakson anne sütüne geçebilir; emziren annelerde bu husus gözönünde bulundurulmalıdır. Hamilelerde kullanım emniyeti kanıtlanmamıştır.