5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

ATC kodu: S01BC10

Farmakoterapötik grubu: Nonsteroidal Anti-İnflamatuvar İlaçlar Etki mekanizması

Nepafenak nonsteroidal antiinflamatuvar ve analjezik bir ön ilaçtır. Topikal oküler dozlamanın ardından, nepafenak korneaya penetre olur ve oküler doku hidrolazları ile non steroidal antiinflamatuvar bir ilaç olan amfenak’a çevrilir. Amfenak; prostaglandin üretimi için gerekli bir enzim olan prostaglandin H sentaz’ın (siklooksijenaz) etkisini inhibe eder.

Tavşanlarda, nepafenak’ın PGE2 sentezinin baskılanması yanısıra kan-retina bariyerinde bozulmayı inhibe ettiği gösterilmiştir. Ex vivo olarak; bir tek topikal oküler doz nepafenak’ın iris/siliyer cisimde (%85-%95) ve retina/ koroidde (%55) prostaglandin sentezini sırasıyla 6 ila 4 saate kadar inhibe ettiği gösterilmiştir.

Farmakodinamik etkiler

Hidrolitik çevrilmenin büyük kısmı dokunun kanlanma derecesine uygun olarak iris/siliyer cisim ve korneayı takiben retina/koroid’de olmaktadır.

Klinik çalışma sonuçları NEVANAC göz damlasının göz içi basınca anlamlı bir etkisinin olmadığını göstermiştir.

Klinik etkiler

Üç temel çalışma, katarakt cerrahisi geçiren hastalarda ameliyat sonrası ağrı ve inflamasyonun önlenmesi ve tedavisinde plasebo ve/veya ketorolak trometamol ile karşılaştırıldığında günde 3 doz NEVANAC’ın etkililik ve güvenliliğini değerlendirmek için yapılmıştır. Bu çalışmalarda, tedavi ameliyattan bir gün önce başlamış, ameliyat günü ve ameliyat sonrası 2-4 haftaya kadar devam etmiştir. Buna ilaveten, hemen hemen tüm hastalar her bir klinik çalışma alanındaki klinik uygulamaya göre antibiyotikler ile profilaktik amaçla tedavi edilmiştir.

Çift-kör rasgele plasebo kontrollü iki çalışmada NEVANAC’la tedavi edilen hastalarda erken postoperatif periyottan tedavinin sonuna dek plasebo ile tedavi edilmiş olanlardan anlamlı olarak daha az inflamasyon (aköz hücreler ve flare) bulunmuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim

NEVANAC göz damlasının günde üç kez, iki göze uygulanmasını takiben nepafenak ve amfenak’ın düşük ama tayin edilebilir konsantrasyonları deneklerin çoğunda sırasıyla dozlamadan 2 ila 3 saat sonra gözlenmiştir. Oküler uygulamayı takiben ortalama kararlı hal Cmaks değeri nepafenak için 0.310 ± 0.104 ng/ml ve amfenak için 0.422 ± 0.121 ng/ml’dir.

Dağılım

Amfenak’ın serum albumin proteinlerine karşı yüksek afinitesi vardır. İn vitro, sıçan albüminine, insan albüminine bağlanması ve insan serumundaki yüzdesi sırasıyla %98.4, %95.4 ve %99.1’dir.

Sıçan çalışmaları radyoaktif olarak işaretlenmiş etkin madde ilintili maddeler 14C- nepafenak’ın tek ve çoklu oral dozlarını takiben vücutta yaygın bir dağılımı olduğunu göstermiştir.

Biyotransformasyon

Nepafenak intraoküler hidrolazlar ile nispeten hızlı bir biyoaktivasyon ile amfenak’a dönüşür. Takiben amfenak büyük çapta glukuronid konjugat oluşumunu izleyen aromatik halka hidroksilasyonu dahil daha polar metabolitlere metabolize olur. P-glukuronidaz hidrolizinden önceki ve sonra ki radyokromatografik analizler göstermiştir ki amfenak hariç tüm metabolitler glukuronid konjugatları halindedir. Amfenak plasmadaki majör metabolittir, toplam plazma radyoaktivitesinin %13’ünü gösterir. İkinci en büyük plasma metaboliti 5-hidroksi nepafenak olarak tanımlanmıştır, Cmaks’da toplam radyoaktivitenin yaklaşık %9’unu gösterir.

Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim: Ne nepafenak ne de amfenak 300 ng/ml’ye kadar olan konsantrasyonlarda in vitro temel insan sitokromu P450’ın (CYP1 A2, 2C9, 2C19, 2E1 ve 3A4) metabolik aktivitelerinin hiç birini inhibe etmediğini göstermiştir. Bu yüzden CYP-

6

aracılığı ile metabolize edilenler de dahil olmak üzere birlikte uygulanan tıbbi ürünlerle etkileşim beklenmez.

Eliminasyon

14C-nepafenak’ın sağlıklı deneklere oral olarak uygulanmasından sonra; dozun yaklaşık %6’sı feçes ile atılırken yaklaşık %85’i olarak hesaplanan üriner atılım radyoaktif atılımların en büyük yolu olarak bulunmuştur. İdrarda nepafenak ve amfenak tayin edilebilmektedir.

25 katarakt hastasına tek doz NEVANAC uygulanmasını takiben aköz hümör konsantrasyonları 15, 30, 45 ve 60 dakika sonra ölçülmüştür. Maksimum aköz hümör konsantrasyonu 1 saat ölçümünde gözlenmiştir (nepafenak 177 ng/ml, amfenak 44,8 ng/ml).
Bu bulgular hızlı bir korneal penetrasyona işaret etmektedir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum

Nepafenak ve amfenak’ın farmakokinetiği, Alcon Çalışması C-05-08’deki sağlıklı Japon kişilere (n=19) uygulanan Nepafenak %0.1 ve Nepafenak %0.3’ün tekli ve çoklu topikal oküler, bilateral dozların ardından karakterize edilmiştir. Tablo 5.2-1’de ayrıntılandırıldığı gibi, nepafenak ve amfenak için tek bir dozunun ardından ortalama Cmaks, EAA0-8 (dozlama aralığı 8 saat) ve EAAo-oo’de doz orantılı bir yükselme gözlenmiştir. 3 kat daha fazla dozda ortalama Cmaks, EAA0.8 ve EAA0.oo, nepafenak (Cmaks = 0.420 ± 0.126 ng/mL, EAAo-8 = 0.589 ± 0.193 ng*h/mL, EAAo-oo = 0.631 ± 0.192 ng*h/mL) ve amfenak

(Cmaks = 0.875 ± 0.257 ng/mL, EAA0.8 =2.09 ± 0.415 ng*h/mL, E AA

o-® = 2.44 ± 0.446 ng*h/mL) için yaklaşık 3 kat daha fazladır.

Tablo 5.2-1:

Nepafenak %0.1 veya Nepafenak %0.3’ün Tek Bir Dozunun Ardından Nepafenak ve Amfenak’ın Sistemik Farmakokinetik Parametreleri

a n = 7

Benzer bir eğilim, Nevanac %0.3’ün uygulanmasının ardından nepafenak için EAAo_8’de, amfenak içinse her iki parametrede orantılanandan daha fazla bir artış göstermesine rağmen kararlı durumda (4.gün) Cmaks ve EAA0-8’de nepafenak ve amfenak için gözlenmiştir (Tablo 5.2-2’ye bkz). Nepafenak için ortalama EAA0-8’de yaklaşık 3.8 kat bir artış ve amfenak için ortalama Cmaks ve EAA0-8’de daha düşük doza göre (Nevanac %0.1) sırasıyla yaklaşık 3.4 ve 3.5 kat daha fazla artış gözlenmiştir. Ancak, bu farklılıkların, hesaplanan parametrelerde büyük bireyler arası değişkenliğe kısmi katkısı olabilir. Sonuç olarak, tek doz ve kararlı durum farmakokinetik verileri, nepafenak ve amfenak’ın Nepafenak’ın %0.1’den %0.3’e kadar olan dozlarına karşı doğrusal farmakokinetik gösterdiğini belirtmektedir.

Tablo 5.2-2:

Nepafenak %0.1 veya Nepafenak %0.3’ün Çoklu Dozlarının Ardından Nepafenak ve Amfenak’ın Sistemik Farmakokinetik Parametreleri

a n = 7

Hastalardaki karakteristik özellikler

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı veriler mevcut güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi ve genotoksisite çalışmalarına dayanarak insanlar için özel bir zarara yol açmadığını göstermektedir.

Nepafenak uzun dönem karsinojenite çalışmaları ile değerlendirilmemiştir.

Sıçanlarda yapılan üreme çalışmaları 10 mg/kg’dan büyük veya eşit olan maternal toksik dozlarda distosi, post implantasyon kaybında artış, fetus ağırlıklarında ve gelişimlerinde azalma ve fetus canlı kalımında azalma gelişmiştir. Gebe tavşanlarda 30 mg/kg’lık bir maternal doz yavru malformasyonlarının insidansında istatistiki olarak anlamlı artış gösteren annelerde hafif bir toksik etkiye yol açmıştır.