5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Nikotinik asit ATC kodu: C10AD02

Nikotinik asidin lipid profillerini değiştirme mekanizması henüz tamamen belirlenmemiştir. Ancak nikotinik asidin adipoz dokudan serbest yağ asitlerinin salınmasını engellediği bilinmektedir. Böylece, daha az yağ asidi karaciğere girmektedir. Karaciğere daha az serbest yağ asidi transfer edilmesiyle, daha azı trigliseritlere esterleşir ve daha sonra VLDL ile bütünleşir. Bu, LDL’nin oluşumunda azalmaya yol açabilir. Nikotinik asit, lipoprotein lipaz aktivitesini arttırarak şilomikron triglişeritlerinin plazmadan ayrılma hızını arttırabilir. Nikotinik asit böylece VLDL ve ardından LDL’nin hepatik sentez hızını düşürür. Yağların, sterollerin ya da safra asitlerinin fekal atıhmım ise etkilemiyor görünmektedir.

Önerilen idame dozunda, NİASCOR (ancak nikotinamid değil) toplam kolesterolün HDL’ye oranında (-%17’den -%27’ye), LDL (-%8’den -%16’ya) ve trigliseritlerde (-%14’den -%35’e) klinik bir azalma ve HDL’de bir artış (%16’dan %26’ya) meydana getirmiştir. Yukarıda bahsedilen LDL seviyelerindeki azalmaya ek olarak, nikotinik asit ayrıca LDL bileşiminde küçük yoğunlukta LDL partiküllerinden (başlıca aterojenik lipoprotein) geniş, daha hareketli LDL partiküllerine (daha az aterojenik) doğru bir kaymaya neden olur.

HDL’deki yükselme ayrıca HDL alt fraksiyonlarının dağılımında HDL2:HDL3 oranında artışın meydana geldiği bir kayma ile ilişkilidir; HDL’nin koruyucu etkisi baskın olarak HDL2’den dolayıdır. Ayrıca, nikotinik asit HDL’nin iki ana lipoproteininden biri olan apolipoprotein Al (Apo l)’in serum seviyelerini arttırırken diğer taraftan çok düşük dansiteli lipoproteinin (VLDL) ana protein bileşeni olan apolipoprotein B-100 (Apo B)’ün ve ateroj enezde önemli roller oynadığı bilinen LDL fraksiyonlarının konsantrasyonlarını düşürür. NİASCOR, LDL ile büyük benzerlik gösteren, ancak koroner kalp    hastalığı    için    bağımsız    bir risk    faktörü    olarak    kabul    edilen

lipoprotein a’nın serum seviyelerini [Lp(a)] anlamlı şekilde düşürür.

NİASCOR’un    morbidite    ve    mortalite    üzerindeki    olumlu    etkisi    direkt    olarak

araştırılmamıştır. Ancak, hızlı salimli (IR) nikotinik asit için ilgili klinik veriler mevcuttur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Nikotinik asit oral yoldan uygulandığında hızla ve yaygın bir şekilde (dozun en az %60-76’sı) emilir.

Günde bir kez 1000, 1500 ve 2000 mg NİASCOR (sırasıyla iki adet 500 mg, 2 adet 750

mg ve iki adet 1000 mg tablet olarak verildiğinde) dozlarından sonra nikotinik asidin en yoğun kararlı durum konsantrasyonları 0.6, 4.9 ve 15.5 |ig/ml olmuştur.

Tek doz biyoyararlanım çalışmaları, NİASCOR tabletlerinin farklı dozaj şekillerinin birbirleri ile değiştirilebilir olmadığını göstermiştir.

Uzun ve doyurulabilir ilk geçiş metabolizmasından dolayı genel dolaşımdaki nikotinik asit konsantrasyonları doza bağlı ve yüksek oranda değişkendir. NİASCOR sonrası nikotinik asit maksimum plazma konsantrasyonuna ulaşma süresi yaklaşık 5 saattir. Gastrointestinal bozukluk riskini azaltmak için NİASCOR’un düşük yağ içerikli yemek veya küçük bir öğün ile birlikte alınması önerilmektedir.

Dağılım:

Farelerde radyoaktif olarak işaretlenmiş nikotinik asidin kullanıldığı çalışmalarda, nikotinik asidin ve metabolitlerinin karaciğerde, böbreklerde ve adipoz dokuda biriktiğini göstermektedir.

Bivotransformasvon:

Türe ve doz hızına spesifik olan hızlı ve yaygın bir ilk geçiş metabolizması nedeniyle nikotinik asidin farmakokinetik profili karmaşıktır. İnsanlarda, bir yol (Yol 1), glisin ile basit konjugasyon sonucunda nikotinürik asidin (NUA) oluşumuyla sonuçlanmaktadır. NUA daha sonra idrardan atılır, küçük bir oranı ise geri dönüşümlü şekilde nikotinik aside metabolize edilir. Bu yolda oluşan nikotinik asidin ciltte yaygın kızarıklığa yol açtığını düşündüren bir kanıt bulunmaktadır. Diğer yol (Yol 2), nikotinamid adenin dinükleotid (NAD) oluşumuyla sonuçlanır. Bu metabolizma yolunun baskın olması hepatotoksisiteye yol açabilir. Nikotinamid’in NAD’a prekürsör olarak veya NAD’ın sentezini takiben oluşturulup oluşturulmadığı belirsizdir. Nikotinamid, daha sonra en az N-metilnikotinamid (MNA) ve nikotinamid-N-oksit (NNO)’e kadar yıkılır. MNA, 2 diğer bileşene metabolize edilir; bunlar N-metil-2-piridon-5-karboksamid (2PY) ve N-metil-4-piridon-5-karboksamid (4PY)’dir. İnsanlarda 2 PY’nin oluşumu 4 PY’ye baskın gözükmektedir.

Nikotinamid’in hipolipidemik aktivitesi bulunmamaktadır. Diğer metabolitlerin aktivitesi bilinmemektedir.

Eliminasvon:

Nikotinik asit ve metabolitleri idrardan hızla atılır. Tek ve çoklu dozları takiben, NİASCOR olarak uygulanan dozun yaklaşık %60-76’sı idrarda nikotinik asit ve metabolitleri olarak geri kazanılmıştır. Çoklu dozları takiben %12’ye varan oranda değişmemiş şekilde nikotinik asit olarak geri kazanılmıştır. İdrarda geri kazanılan metabolitlerin oranı, uygulanan doza bağımlı olmuştur.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Hiperlipidemiyi tedavi etmek için kullanılan dozlarda bu metabolik yollar doyurulabilir yapıdadır; bu durum çoklu doz NİASCOR uygulanmasını takiben nikotinik asit dozu ile plazma konsantrasyonları arasındaki doğrusal olmayan ilişkiyi açıklamaktadır.

Cinsiyet farklılıkları:

NİASCOR’un verilmesinin ardından nikotinik asidin ve metabolitlerinin kararlı durum plazma konsantrasyonları genelde kadınlarda erkeklerden daha yüksektir, farklılığın büyüklüğü ise dozlar ve metabolitlerle değişmektedir. Diğer taraftan, nikotinik asit ve metabolitlerinin idrardan geri kazanımı erkekler ve kadınlar için benzerdir ve bu her iki cinsiyet için emilimin benzer olduğunu göstermektedir. Nikotinik asit ve metabolitlerinin plazma düzeylerinde gözlenen cinsiyet farkları metabolik hız ya da dağılım hacmindeki cinsiyete spesifik farklılıklar sebebiyle olabilir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Geleneksel hayvan çalışmalarında, NİASCOR’un düşük toksisitesi olduğu gösterilmiştir. Farelerdeki bir yaşam süresi çalışmasında nikotinik asidin yüksek doz seviyeleri tedaviyle ilişkili karsinojenik etkiler göstermemiştir ve sağ kalım oranlarında hiçbir etki göstermemiştir.