5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Nimesulid:

Farmakoterapötik grubu: Topikal kullanılan non-steroidal antiinflamatuar preparatlar ATC kodu: M02AA

Nimesulid bir nonsteroidal antiinflamatuvar ilaçtır (NSAID). Fonksiyonel içeriği olan sülfonanilid grubu, nimesulidi karboksil ve enol gruplan içeren diğer NSAID’lerden ayırır. Nimesulidin antipiretik, analjezik, antiinflamatuvar özellikleri bulunmaktadır.

Tiyokolşikosid:

Farmakoterapötik grup: Santral etkili miyorelaksan ATC Kodu: M03BX05

Tiyokolşikosid, doğal bir glikozid olan kolşikosidin kükürtle yarı sentetik hale getirilmiş bir türevidir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler Nimesulid :

Emilim:

Nimesulid topikal uygulamada deriden, kas ya da sinoviyal sıvıya sürekli ve tedricen salınır ve hızla deri, kas ya da sinoviyal sıvı arasında denge sağlanır.

Nimesulid ile yapılan bir klinik çalışmada, osteoartrit nedeni ile artroskopi yapılacak olan hastalar tarafından ürün günde 3 kez, 4-7 gün boyunca uygulanmıştır. Son uygulamadan 1-2 saat sonra sinoviyal sıvı ve plazmadaki nimesulid konsantrasyonları hesaplanmıştır.

Nimesulid düzeyi sinoviyal sıvıda 22.1±10.5 ng/ml ve plazmada 11.8±3.0 ng/ml olarak bulunmuştur.

Dağılım:

Nimesulidin topikal uygulamadan sonra plazmada 30 dakikadan 8. saate kadar belirgin düzeylerde bulunmuş olması, ilacın sistemik dolaşıma yavaş yavaş salındığına işaret etmektedir. Topikal uygulamadan 8 saat sonra nimesulidin plazmadaki konsantrasyonlan 14-57.5 ng/ml arasında değişmektedir.

Biyotransformasvon:

Karaciğerde metabolize edilir. Metaboliti muhtemelen aktif olan 4-hidroksinimesuliddir. Eliminasyon:

Yaklaşık olarak %51-63 oranlarında böbrekler yolu ile atılır. Değişmeden idrarla atılan ilaç oranı %0.1’den azdır. Feçes ile yaklaşık olarak %18-36 oranlarında atılır.

Eliminasyon yanlanma ömrü yaklaşık (tı/2, P) 10 saat olarak hesaplanmıştır.

Tiyokolşikosid :

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Nimesulid:

Nimesulid %1 Topikal Jel, Nimesulid %3 Topikal Jel ve placebo jel ile tavşanlar üzerinde yapılan primer dermal iritasyon çalışmasında sağlam ve hasarlı cilde yapılan uygulamalann potansiyel iritasyon yapıcı ve korozif etkileri araştınlmış, denenen ürünlerin hiçbirinde “primer cilt intanı” özellik saptanmamıştır.

Nimesulidin sistemik olarak uygulanması ile yürütülen güvenlilik, farmakoloji, tekrarlanan doz toksisite, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve üreme toksisitesi çalışmaları insanlara yönelik özel bir tehlike ortaya koymamaktadır.

Tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında nimesulid gastrointestinal, renal ve hepatik toksisiteye neden olmuştur.

Tavşanlar üzerinde yapılan reprodüktif toksisite çalışmalarında nimesulid (toksik olmayan doz düzeylerinde) embriyotoksik ve teratojenik etkiler (iskeletsel malformasyonlar, serebral ventriküllerde genişleme) meydana getirmiştir. Sıçanlar üzerinde yapılan çalışmalarda ise bu etkiler görülmemiştir.

Sıçanlar üzerinde yapılan çalışmalarda nimesulidin yeni doğan yavrularda mortalite artışına neden olduğu ve fertiliteyi etkileyecek advers etkiler meydana getirdiği saptanmıştır.

Tiyokolşikosid:

Akut toksisite:

Tiyokolşikosid, yüksek dozlarda, oral yoldan akut uygulamayı takiben köpeklerde kusmaya, sıçanlarda diyareye ve hem rodentlerde hem de rodent-olmayanlarda konvülsiyonlara sebep olmuştur.

Kronik toksisite:

Hem sıçanlarda <2 mg/kg/günlük tekrarlayan dozlarda hem de insan-olmayan primatlarda <2.5 mg/kg/günlük tekrarlayan dozlarda, 6 aylık dönemlere kadar oral yoldan uygulanan tiyokolşikosid ile, primatlarda 0.5 mg/kg/güne kadar tekrarlayan dozlarda 4 hafta süreyle intramüsküler yoldan uygulanan tiyokolşikosid iyi tolere edilmiştir.

Tiyokolşikosid, tekrarlayan uygulamalarda, oral yoldan uygulandığında gastrointestinal rahatsızlıklara (enterit, kusma), intramüsküler yoldan uygulandığında ise kusmaya sebep olmuştur.

Karsinojenite:

Karsinojenik potansiyeli değerlendirilmemiştir.

Mutajenite:

Majör metaboliti anojenik olmasına rağmen, tiyokolşikosidin terapötik dozda kullanıldığında mutajenik potansiyeli olmadığı gösterilmiştir.

Teratojenite:

Çok yüksek dozlarda teratojenik etki ve perinatal toksisite gösterilmiştir. Tiyokolşikosidin 3 mg/kg/gün dozlarına kadar teratojenik etkilerine dair bir kanıt gösterilememiştir.

Fertilite bozukluklan:

Bu bileşik metabolitinin anojenik aktivitesine rağmen fertilite üzerinde advers etki göstermemiştir.