5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Organik nitratlar

ATC kodu: C01DA02

Gliseril trinitratın vasküler düz kaslar üzerine direkt gevşetici etkisi vardır ve vazodilatasyona sebep olur.

Postkapillar kapasitans damarlar ve geniş arterler, özellikle koroner arterlerin hala yanıt verebilen bölümleri, direnç damarlarına göre daha fazla etkilenirler. Sistemik vasküler sistemdeki vazodilatasyon kalbe venöz dönüşü azaltarak venöz kapasiteyi arttırır (periferik göllenme). Ventriküler hacim ve dolum basıncı azalır (ön-yük azalması). Küçülmüş ventriküler çap ve azalmış sistolik duvar tansiyonu miyokardiyal enerjiyi ve oksijen gereksinimini azaltrr.

Kardiyak doluş basrncrnda azalma iskemi tehdidi altrndaki subendokardiyal duvar katmanlarmm perfüzyonunu arttrrrr. Bölgesel duvar hareketi ve atrm hacmi düzeltilebilir.

Geniş perikardiyal arterlerin dilatasyonu sadece sistemik azalmaya (art-yük azalmasr) neden olmamakta, aynr zamanda pulmoner ejeksiyon direncinde de azalmaya yol açmaktadrr.

Gliseril tirinitrat sfrnkterler dahil, kaim ve ince bağrrsaklar, özofagus, bronş kaslart, eferent üriner sistem kasları, safra kesesi kasları ve safra kaslarını gevşetir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Gliseril trinitrat bağırsaklardan tamamiyle emilir. Ancak, bu yoldan uygulandığında yaygın bir ilk-geçiş metabolizmasına maruz kalır. Ayrıca, kanda spontan hidrolize uğrar.

Dil altı kullanımında hızlıca ağız boşluğundan absorbe olur. Sistemik yararlanımı yaklaşık % 39 civarındadır.

Terapötik kan seviyesi: 0,1 nanogram/mL- 3 (-5) ng/mL’dir.

Plazma konsantrasyonu:

Dil altı uygulamadan sonra gerek bireyin kendisinde gerekse bireyler arasında plazma konsantrasyonu açısından yaygın bir değişkenlik sözkonusudur.

0,4 mg’lık dil altı dozunda, CmaX:l,9 ng (nanogram)/mL ± 1,6 ng/mL (değişkenlik katsayısı % 87) ve tmaX: 5 ± 2 min (ortalama 2-10 dak.).

Dağılım:

Plazma proteinlerine bağlanma oranı yaklaşık % 60’dır.

Biyotransformasvon:

Gliseriltrinitrat, hızlıca metabolize olur. Metabolizması, dinitrat ve mononitratlara hidroliz olması ile gerçekleşir. NİTROLİNGUAL® pump spray, yoğun olarak karaciğerde ilk geçiş metabolizmasına uğramaktadır. Gliseril trinitrat karaciğerde, diğer birçok hücrede (örn; eritrositler) olduğu gibi, bir veya daha fazla nitrat grubunun moleküler ayrılması ile metabolize olur.

Eliminasyon:

Gliseril trinitratın yarılanma ömrü kısadır (1-4 dakika). Dil altı uygulamada yanlanma ömrünün 2.5 - 4.4 dakika olduğu bildirilmiştir.

Gliseril trinitrat metobolizmasına ek olarak, metabolitlerininde böbrek yoluyla eliminasyonu söz konusudur. İnaktif metabolitleri idrardan atılmaktadır.

Doğrusallık/ Doğrusal olmayan durum:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

a. Akut toksisite

LD50

Sıçanlar : (i.v.) 40.83 mg/kg vücut ağırlığı

(oral) 525.00 mg/kg vücut ağırlığı : (i.v) 19.00 mg/kg vücut ağırlığı

Köpekler

Otopsi yapılan deney hayvanlarında patolojik bulgulara rastlanmamıştır,

b. Kronik toksisite

13 haftalık bir çalışmada aşağıdaki dozlarda oral yolla verilen gliseril trinitrat toksik etkiler göstermemiş, sadece yüksek dozda sıçanların kilo alımında bir düşüş saptanmıştır.

5 mg /kg /gün’e kadar 234 mg/kg /gün’e kadar 608 mg/kg/gün’e kadar

Köpekler

Sıçanlar

Fareler

d. Mutajenik ve tümorijenik potansiyel

Köpeklere, 12 aylık bir periyot boyunca 25 mg/kg/gün’e kadar oral dozlar uygulanmıştır. Yalnızca doza bağlı hafif bir methemoglobin formasyonu gözlemlenmiştir. Başka bir toksik etki görülmemiştir.

Sıçanlarda, iki yıl 38,1 mg/kg/gün’e kadar uygulamanın ardından kontrol grubuna kıyasla istatistiksel olarak anlamlı toksik etki gözlenmemiştir. Daha yüksek dozlarda kilo alımı oldukça yavaşlatılmış ve methemoglobin formasyonunun yanı sıra hepatoselüler değişiklikler görülmüştür.

Farelere iki yıl boyunca 114 mg/kg/gün’e kadar dozlar uygulanmıştır. Bu miktarlar herhangi bir toksisite işareti olmaksızın tolere edilmiştir. Daha yüksek dozlarda, kilo alımında ve methemoglobin formasyonunda azalma olabilir. Başka hiçbir toksik etki gözlenmemiştir.

Her biri 0,4 mg gliseril trinitrat içeren 25 sprey dozluk olası maksimum günlük doz varsayıldığında, insanlarda maksimum toplam alım 10 mg olabilir. Bu, 70 kg ağırlığındaki bir insanda yaklaşık 0,14 mg/kg vücut ağırlığına karşılık gelir. Bu doz, uzun süreli çalışmalarda güvenli biçimde tolere edilen dozdan önemli ölçüde düşüktür. Gliseril trinitratın tümörijenik potansiyelini belirlemeye yönelik güncel modern tekniklerle yapılmış uzun süreli hayvan çalışması yoktur. Gliseril trinitrat, mutajenik etkisi açısından ayrıntılı biçimde test edilmemiştir. Bakterilerde yapılan bir gen mutasyonu çalışması (AMES testi) negatif sonuç vermiştir.

e.Üreme toksisitesi

İnsanlarda, hamileliğin özellikle ilk üç ayında yapılmış yeterli çalışma yoktur. Oral kullanımı için hayvanlarda üreme çalışması yapılmamıştır. Intraperitonal veya intravenöz kullanımından sonra hayvanlar ile üreme çalışması yapılmıştır. Bu çalışmalar fertilite, üreme kapasitesi, embriyo toksisitesi, perinatal ve postnatal gelişimi üzerine olmuştur. Vücut ağırlığının kg başına 5-20 mg’lık doza kadar dahi embriyo, fetus ve genç hayvan üzerinde herhangi bir toksik etki göstermemiştir. Özellikle teratojenik etkisinin olduğuna dair herhangi bir kanıt bulunmamıştır.

Anne sütünde etkili olabilecek konsantrasyonuna karar vermek için yapılan herhangi bir çalışma bulunmamaktadır.