5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup : Antineoplastik ve immünomüdülatör ilaçlar ATC kodu : L02BA01

Etki mekanizması ve farmakodinamik etkiler :

Tamoksifen estrojen antagonisti olarak kompleks bir spektrum gösteren ve değişik dokularda estrojen agonistine benzer etkileri olan non-steroidal, trifeniletilen bazlı bir ilaçtır. Meme kanserli hastalarda, tümör seviyesinde, tamoksifen primer olarak antiestrojen etki yaparak, estrojenin, estrojen reseptörüne bağlanmasını önler. Estrojen reseptörü pozitif veya reseptör durumu bilinmeyen meme kanseri olan kadınlarda 5 yıl süreyle adjuvan tedavi olarak tamoksifen kullanımının 1 veya 2 yıllık tedaviye göre önemli derecede büyük etki elde edilerek hastalığın nüks etmesini büyük ölçüde azalttığı ve 10 yıllık sağkalımı arttırdığı gösterilmiştir.
Bu faydalar çoğunlukla yaşa, menopozal duruma, tamoksifen dozuna ve ilave kemoterapiye bakmaksızın ortaya çıkmıştır. Klinikte, tamoksifenin postmenopozal kadınlarda total serum kolesterol ve düşük dansiteli lipoproteinlerin %10-20 azalmasına yol açtığı saptanmıştır.Buna ilaveten tamoksifenin postmenopozal kadınlarda kemik mineral dansitesinin idamesini sağladığı da rapor edilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim

Oral uygulamayı takiben, Tamoksifen hızla absorbe olur ve 4-7 saat arasında maksimum serum konsantrasyonuna ulaşır. Günlük 40 mg doz ile 4 haftalık tedaviden sonra, kararlı durum konsantrasyonuna ulaşır (yaklaşık 300 nanogram/ml).

Biyotransformasyon

İlaç yüksek oranda serum albümin’ine bağlanır (>%99), hidroksilasyon, demetilasyon ve konjugasyon yolu ile metabolize olması sonucu, ana molekül ile benzer farmakolojik profile sahip ve dolayısı ile terapötik etkiye katkıda bulunan bir çok major metabolit oluşur.

Eliminasyon

İtrah başlıca feçes yolu ile olur. İlacın kendisi için yaklaşık 7 günlük bir eliminasyon yarıömrü hesaplanmış olup, ana metabolit olan N-dezmetiltamoksifen için bu değer yaklaşık 14 gündür.

Dağılım

Yaşları 2 ile 10 yaş arasındaki McCune Albright Sendromlu (MAS) kızlarla 12 ay boyunca günde 20 mg tamoksifen verilerek yürütülen klinik çalışmada, yetişkinlerle karşılaştırıldığında , klirenste yaşla bağlantılı olarak düşüş ve EAA (genç hastalarda %50’ye kadar yükselen değerler) değerinde de artış bulunmuştur.

Tamoksifen konsantrasyonları, akciğer, karaciğer, böbrek, pankreas, uterus ve memeyle ilgili dokularda görülür.

5.3.   Klinik Öncesi Güvenirlilik Verileri

Bir dizi in-vivo ve in-vitro mutajenisite testleri sonucu tamoksifenin mutajenik olmadığı bulunmuştur.Kemirgenlerle yapılan bazı in-vitro ve in-vivo genotoksisite testlerinde tamoksijen genotoksiktir. Uzun dönemli çalışmalarda tamoksifen alan farelerde Gonadal tümörler ve sıçanlarda karaciğer tümörleri rapor edilmiştir.Bu bulguların klinik ilişkisi saptanmamıştır.

Tamoksifen yoğun olarak klinik deneyim elde edilmiş bir ilaç olduğundan reçete edecek kişi ilgili bilgiyi Kısa Ürün Bilgilerinden (Bölüm 4.6 ‘dan) sağlayabilir.