5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

NÖRODİN böbrekler yoluyla vücuttan atıldığından, böbrek yetmezliğinde dikkatli olunmalıdır (bkz., Bölüm 4.2 “Pozoloji ve uygulama şekli”).

Yaşlıların uzun süreli tedavisinde, gerektiğinde doz ayarlaması yapılabilmesi için kreatinin klerensinin düzenli olarak değerlendirilmesi gerekir.

Miyoklonuslu hastalarda tedavinin birden kesilmesi, ani nükse ya da kesilme nöbetlerine yol açabileceğinden, bundan kaçınılmalıdır.

Yardımcı maddelerle ilgili uyarılar

Sodyum : Bu ürün, her 24 g NÖRODİN’de 1 mmol’den (23 mg) az sodyum içerir. Bu durum kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Tiroid ekstreleriyle (T3 + T4) eşzamanlı tedavi sırasında, konfüzyon, irritabilite ve uyku bozukluğu bildirilmiştir.

Yayınlanmış tek-kör bir çalışmada, ağır yineleyen venöz trombozlu hastalarda 9.6 g/gün dozunda NÖRODİN’in, INR’yi 2.5’ten 3.5’a çıkarmak için gerekli asenokumaroldozunu değiştirmediği gösterilmiştir. Ancak tek başına asenokumarolün gösterdiğietkiler ile karşılaştırıldığında; 9.6 g/gün dozunda eklenen NÖRODİN, trombositagregasyonunu; P-tromboglobulin salimim; fibrinojen ve von Willebrand faktörlerinin(VIII:C; VIII:vW:Ag; VIII:vW:RCo) düzeylerini ve tam kan plazma viskozitesinianlamlı ölçüde düşürmüştür.

NÖRODİN farmakokinetiği üzerinde değişikliğe yol açan ilaç etkileşim potansiyelinin düşük olması beklenir çünkü NÖRODİN dozunun yaklaşık % 90’ı değişmemiş ilaçolarak idrarla atılır.

İn vitro, 142, 426 ve 1422 pg/ml konsantrasyonlardaki NÖRODİN, insan karaciğer sitokrom P450 CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 4A9/11 izoformlarınıinhibe etmez. NÖRODİN’in 1422 pg/ml konsantrasyonda, CYP 2A6 (%21) ve 3A4/5(%11) üzerinde minör inhibe edici etkileri gözlemlenmiştir. Bununla birlikte, bu iki CYPizoformunun inhibisyonu için Ki değerleri, 1422 pg/ml’nin muhtemelen çok üzerindedir.Bu nedenle, NÖRODİN’in diğer ilaçlarla metabolik etkileşimi beklenmez.

4 hafta boyunca günlük 20 g dozda alman NÖRODİN, epilepsi hastalarında sabit dozlarda alman antiepileptik ilaçların (karbamazepin, fenitoin, fenobarbiton, sodyumvalproat) doruk ve taban serum düzeylerini değiştirmemiştir.

Eşzamanlı alkol kullanımı, NÖRODİN semm düzeyleri üzerinde herhangi bir etki göstermemiş, 1.6 g oral dozda uygulanan NÖRODİN de alkol düzeylerinideğiştirmemiştir.

4.6. Gebelik ve LaktasyonGenel tavsiye

Gebelik Kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

NÖRODİN için, oral kontraseptiflerle tanımlanmış bir etkileşim verisi bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

NÖRODİN’in hamile kadınlarda kullanımıyla ilgili yeterli veri yoktur. NÖRODİN plasenta bariyerini geçer. Yeni doğanda ilaç düzeyleri maternal düzeylerin yaklaşık %70-% 90’ı arasındadır.

NÖRODİN hamilelikte çok gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır. Yalnızca annenin klinik açıdan durumu NÖRODİN ile tedavi edilmesini gerektiriyor ise ve NÖRODİN’inanne açısından faydası söz konusu riskinden daha fazla ise uygulanmalıdır.

Laktasyon dönemi

NÖRODİN anne sütüne geçer; dolayısıyla emzirme sırasında kullanımından kaçınılmalı ya da tedavi sırasında emzirme kesilmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Hayvan çalışmaları; hamilelik, embriyo/fetüs gelişimi, doğum ya da post-natal gelişim açılarından doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler göstermemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

İlaç alımıyla gözlemlenen istenmeyen etkiler değerlendirildiğinde, NÖRODİN’in araç ve makine kullanımına etkisi olasıdır ve bu dumm ilacı kullanırken dikkate alınmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Klinik çalışmalar

Güvenlik verileri mevcut çift-kör, plasebo-kontrollü, klinik veya farmakoklinik çalışmalar (Haziran 1997’de UCB Dokümantasyon Veri Bankasından elde edilmiş);endikasyon, dozaj formu, günlük doz veya popülasyon özelliklerinden bağımsız olarakpirasetam alan 3000’den fazla deneği kapsar.

Advers olaylar WHO Sistem Organ Sınıfına göre gruplandırdığında, aşağıda sıralanan sınıflar, pirasetam ile tedavide istatistiksel açıdan anlamlı olarak yüksek orandagörülmüştür:

• Psikiyatrik hastalıklar

• Santal ve periferik sinir sistemi hastalıkları

• Metabolizma ve beslenme hastalıkları

• Tüm vücutta görülen genel bozukluklar

Aşağıdaki advers olaylar, plaseboya kıyasla pirasetam ile istatistiksel olarak anlamlı, daha yüksek sıklıkta bildirilmiştir. Plaseboya (n=2850) karşı pirasetam (n=3017) ile tedaviedilen hastalar için sıklık değerleri aşağıda verilmiştir.

Pazarlama-sonrası deneyim

Pazarlama sonrası deneyimden aşağıda sıralanan ek advers ilaç reaksiyonları bildirilmiştir (MedDRA Sistem Organ Sınıfları’na göre sıralanmıştır). Veriler, tedavi edilenpopülasyonda bu advers ilaç reaksiyonlarının insidansı ile ilgili kestirim yapmak içinyetersizdir.

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları: Hemorajik bozukluk Kulak ve labirent hastalıklar : Vertigo

Gastrointestinal hastalıklar : Karın ağrısı, üst karın ağrısı, ishal, bulantı, kusma

Bağışıklık sistemi hastalıkları: Anafilaktoid reaksiyon, aşırı duyarlılık

Sinir sistemi hastalıkları: Ataksi, denge bozukluğu, epilepsinin şiddetlenmesi, baş ağrısı,

uykusuzluk

Psikiyatrik hastalıklar : Ajitasyon, anksiyete, konfüzyon, halüsinasyon

Deri ve deri altı doku hastalıkları: Anjiyonörotik ödem, dermatit, kaşıntı, ürtiker

İntravenöz uygulamanın ardından, seyrek olarak enjeksiyon bölgesinde ağrı, tromboflebit, ateş veya hipotansiyon vakaları bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar.

Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir, (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: O 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Belirtiler

Karın ağrısı ile birlikte kanlı diyare olgusu, günlük 75 g NÖRODİN alınmasıyla meydana gelir ve büyük olasılıkla aşırı yüksek dozda sorbitol (NÖRODİN Şurup içeriğinde yeralan) ile ilişkilidir. Doz aşımına bağlı spesifik ek bir advers olaya işaret edecek başka birolgu bildirilmemiştir.

Tedavi

Akut belirgin doz aşımında, mide gastrik lavajla ya da kusma indüklenerek boşaltılabilir. NÖRODİN’in doz aşımı için spesifik bir antidotu yoktur. Doz aşımı tedavisisemptomatiktir ve hemodiyalizi de içerebilir. Dializin ekstraksiyon etkinliği NÖRODİNiçin % 50-60’dır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Nootropik ATC Kodu: N06B X03

Etkin madde pirasetam, gamaaminobütirik asidin (GABA) siklik türevi olan bir pirolidon (2-okso-1 -pirolidin-asetamid)’dur.

Etki Mekanizması ve Farmakodinamik Etkileri

Mevcut veriler, NÖRODİN’in temel etki mekanizmasının ne hücre ne de organa özgü olmadığını önerir. NÖRODİN, fosfolipid membran modellerinin polar uçlarına dozabağımlı bir şekilde fiziksel olarak bağlanarak, mobil ilaç fosfolipid kompleksinin oluşumuile karakterize membran lameller yapısının restorasyonunu indükler. Bu dumm, membranve transmembran proteinlerin fonksiyonlarını göstermeleri için gerekli katlanmayı veya üçboyutlu yapılarını sürdürmelerini veya geri kazanmalarını sağlar, daha iyi bir membranstabilitesi sağlanmasının olası nedeni budur.

NÖRODİN’in nöronal ve vasküler etkileri vardır.

Nöronal Etkiler

Nöronal düzeyde, NÖRODİN membrana etkisini çeşitli yollarla gösterir.

Hayvanlarda NÖRODİN, başlıca reseptör yoğunluğunun ve aktivitesinin postsinaptik olarak düzenlenmesi ile çeşitli tipteki nörotransmisyonu geliştirir. Hem hayvan hem deinsanda öğrenme, hafıza, dikkat, bilinçlilik gibi kognitif olaylarla ilgili fonksiyonlarısedatif veya psikostimülan etkilere neden olmaksızın hem yetersiz durumlarında hem denormal deneklerde artırır. NÖRODİN, hayvanlarda ve insanlarda, hipoksi,intooksikasyonlar ve elektrokonvülsif tedavi gibi çeşitli serebral olaylardan sonra, kognitifyetenekleri korur ve düzeltir. EEG (elektroensefalografi) ve psikometrik değerlendirmelerile belirlendiği üzere, beyin fonksiyonu ve performansını hipoksi ile indüklenendeğişikliklere karşı komr.

Vasküler Etkiler

NÖRODİN, trombositler, eritrositler ve damar duvarları üzerinde hemoreolojik etkilerini eritrosit deformabilitesini arttırarak, trombosit agregasyonunu, damar duvarlarına eritrositadhezyonunu ve kapiller vazospazmını azaltarak gösterir.

Trombositlere etkileri : Sağlıklı gönüllülerde ve Raynaud fenomenli hastalardaki açık çalışmalarda, NÖRODİN’in 12 g’a kadar artan dozları, tedavi öncesi değerlerle (ADP,kollojen, epinefrin ve PTG salımı ile indüklenen agregasyon testleri) karşılaştırıldığındatrombosit sayısında anlamlı bir değişikliğe neden olmadan, trombosit fonksiyonlarında,doza bağlı bir düşüşe neden olur. Bu çalışmalarda NÖRODİN kanama zamanınıuzatmıştır.

Kan damarlarına etkileri : Hayvan çalışmalarında NÖRODİN, vazospazmı inhibe eder ve çeşitli spazmojenik ajanların etkilerine karşı etkili olmuştur. Herhangi bir vazodilatöretkisi yoktur ve “çalma” fenomenini indüklememiş, kan akımında azalmaya, tekrar kanakışına veya hipotansif etkiye yol açmamıştır. Sağlıklı gönüllülerde NÖRODİNeritrositlerin vasküler endotele adhezyonunu azaltmıştır ve ayrıca sağlıklı endoteldeprostasiklin sentezi üzerinde doğrudan stimülan etkisi vardır.

Koagülasyon faktörlerine etkileri: Sağlıklı gönüllülerde, 9.6g’a kadar artan NÖRODİN dozu, tedavi öncesi değerlerle karşılaştırıldığında fibrinojen ve von Willebrandfaktörlerinin (VIII: C; VIII R: AG; VIII R: vW) plazma seviyelerini % 30-40 azaltır vekanama zamanını uzatır. Hem primer hem sekonder Raynaud fenomenli hastalarda 6 ayboyunca alman 8 g/gün dozunda NÖRODİN, tedavi öncesi değerlerle karşılaştırıldığındafibrinojen ve von Willebrand faktörlerinin (VIII:C; VIIIR: AG; VIIIR: vW(RCF)) plazmaseviyelerini % 30-40 azaltır, plazma viskozitesini azaltır ve kanama zamanını uzatır.

Sağlıklı gönüllülerde yapılan diğer bir çalışmada; hemostaz parametreleri ve kanama zamanına etkisi açısından, NÖRODİN (12 g’a kadar, günde iki kez) ve plasebo arasındaistatiksel olarak anlamlı bir fark görülmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Pirasetamın farmakokinetik profili doğmsal ve zamandan bağımsızdır; geniş bir doz aralığında denekler arası değişkenlik düşüktür. Bu, Pirasetamın yüksek geçirgenlik, yüksekçözünürlük ve minimum metabolize olma özellikleriyle uyumludur. Pirasetamın plazmayarılanma ömrü 5 saattir.

Bu süre erişkin gönüllülerde ve hastalarda aynıdır. Yaşlılarda (böbrek klerensinin bozulmasına bağlı olarak) ve böbrek yetmezliği olan deneklerde artar. Kararlı durumplazma konsantrasyonlarına, dozlamadan sonra 3 gün içinde ulaşılır.

Dağılım:

Pirasetam plazma proteinlerine bağlanmaz ve dağılım hacmi yaklaşık 0.6 1/kg’dır. İntravenöz uygulamayı takiben serebrospinal sıvıda ölçülebilir. Pirasetam kan-beyinbariyerini geçer. Serebrospinal sıvıda t_mak_s’a uygulamadan yaklaşık 5 saat sonra ulaşılır veyarılanma ömrü yaklaşık 8.5 saattir.

Hayvanlarda, Pirasetamın beyindeki en yüksek konsantrasyonları serebral korteks (frontal, pariyetal, oksipital loblar), serebellar korteks ve bazal ganglionlardadır. Pirasetam yağdokusu dışında tüm dokulara yayılır; plasenta engelini geçer ve izole eritrositlerinmembranlarından penetre olur.

Biyotransformasvon:

Pirasetamın insan vücudunda metabolize olduğu bilinmemektedir. Bu metabolize olmama durumu, anürik hastalarda plazma yarılanma ömrünün uzunluğu ve ana bileşenin idrardayüksek oranda saptanması ile desteklenmektedir.

Eliminasvon:

İ.V. ya da oral uygulamalardan sonra, Pirasetamın plazma yarılanma ömrü erişkinlerde yaklaşık 5 saattir. Görünür toplam vücut klerensi 80-90 ml/dk’dır. Ana atılım yolu idrardırve dozun % 80-100’üne tekabül eder. Pirasetam glomerüler filtrasyonla atılır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Pirasetamın farmakokinetiği 0.8-12 g doz aralığında doğrusaldır. Yarılanma ömrü ve klerens gibi farmakokinetik değişkenleri doz ve tedavi süresi ile değişmez.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet

2.4 g’lık dozda formülasyonların karşılaştırıldığı bir biyoeşdeğerlik çalışmasında, C_maks ve EAA kadınlarda (N=6), erkeklere (N=6) kıyasla yaklaşık % 30 daha yüksektir. Ancakvücut ağırlığı için ayarlanan klerensler benzerdir.

Irk

Irkın etkileri ile ilgili resmi farmakokinetik çalışma yapılmamıştır. Çapraz karşılaştırmalı çalışmalar, beyaz ırk ve Asyalıları kapsar, iki ırk arasında Pirasetam farmakokinetiğininbenzer olduğunu göstermiştir. Pirasetam esas olarak idrarla atıldığından ve kreatininklerensinde önemli ırksal farklılıklar bulunmadığından, ırkla ilişkili fa.ıma.kokinet.ikfarklılık beklenmez.

Geriyatrik popülasvon:

Yaşlılarda Pirasetamın yarılanma ömrü artar ve bu artış, bu popülasyonda böbrek fonksiyonunun azalması ile ilişkilidir (bkz., Bölüm 4.2 “Pozoloji ve uygulama şekli”).

Pedivatrik popülasvon

Çocuklarda resmi herhangi bir farmakokinetik çalışma yapılmamıştır.

Böbrek yetmezliği:

Pirasetamın klerensi, kreatinin klerensi ile bağlantılıdır. Bu nedenle, böbrek yetmezliği olan hastalarda Pirasetamın günlük dozunun kreatinin klerensi temel alınarak ayarlanmasıönerilir (bkz., Bölüm 4.2 “Pozoloji ve uygulama şekli”). Anürik son-dönem böbrekhastalığı olan deneklerde, Pirasetamın yarılanma ömrü 59 saate çıkmıştır. Tipik 4 saatlikbir diyaliz devresi boyunca Pirasetamın uzaklaştırılan fraksiyonu % 50-60 arasındadır.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliğinin Pirasetamın farmakokinetiği üzerine etkisi değerlendirilmemiştir. Dozun % 80-100’ü idrarda değişmemiş ilaç olarak atıldığından karaciğer yetmezliğinin tekbaşına Pirasetam eliminasyonu üzerine anlamlı bir etkisi beklenmez.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Pirasetam ile elde edilen klinik öncesi veriler, Pirasetamın düşük toksisite potansiyeli olduğunu gösterir. Fare, sıçan ve köpeklerde tek doz çalışmaları, 10 g/kg’lık oral dozlarınardından hiçbir geri dönüşümsüz toksisite göstermemiştir. Yinelenen doz kronik toksisiteçalışmalarında, farelerde (4.8 g/kg/gün’e kadar dozlarda) ve sıçanlarda (2.4 g/kg/gün’ekadar dozlarda) toksisite için hiçbir hedef organ gözlemlenmemiştir. Köpeklerde Pirasetambir sene boyunca lg/kg/gün’den 10 g/kg/gün’e artan dozda oral olarak uygulandığında,hafif gastrointestinal etkiler (kusma, dışkı kıvamında değişiklik, su tüketimi artışı)gözlenmiştir.

Benzer şekilde sıçan ve köpeklerde, 4-5 hafta boyunca 1 g/kg/gün’e kadar I.V uygulama toksisite oluşturmamıştır.

İn vitro ve in vivo çalışmalarda genotoksisite ve karsinojenisite potansiyeli gösterilmemiştir.