5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

NÖROTROP böbrekler yoluyla vücuttan atıldığından, böbrek yetmezliğinde dikkatli olunmalıdır (bkz., Bölüm 4.2 “Pozoloji ve uygulama şekli”).

Yaşlıların uzun sureli tedavisinde, gerektiğinde doz ayarlaması yapılabilmesi için kreatinin klerensi düzenli olarak değerlendirilmesi gerekir.

Miyoklonuslu hastalarda tedavinin birden kesilmesi, ani nükse ya da kesilme nöbetlerine yol açabileceğinden, bundan kaçınılmalıdır.

Yardımcı maddelerle ilgili uyarılar

Sodyum: Bu ürün, her 24 g NÖROTROP’da 1 mmol’den (23 mg) az sodyum içerir. Bu durum kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

Tiroid ekstreleriyle (T3 + T4) eşzamanlı tedavi sırasında, konfüzyon, irritabilite ve uyku bozukluğu bildirilmiştir.

Yayınlanmış tek-kör bir çalışmada, ağır yineleyen venöz trombozlu hastalarda 9.6 g/gün dozunda NÖROTROP’un, INR’yi 2.5’ten 3.5’a çıkarmak için gerekli asenokumarol dozunudeğiştirmediği gösterilmiştir. Ancak tek başına asenokumarolün gösterdiği etkiler ilekarşılaştırıldığında; 9.6 g/gün dozunda eklenen NÖROTROPtrombosit agregasyonunu; P-tromboglobulin salımını; fibrinojen ve von Willebrand faktörlerinin (VIII:C; VIII:vW:Ag;VIII:vW:RCo) düzeylerini ve tam kan ve plazma viskozitesini anlamlı ölçüde düşürmüştür.

NÖROTROP farmakokinetiği üzerinde değişikliğe yol açan ilaç etkileşim potansiyelinin düşük olması beklenir çünkü NÖROTROP dozunun yaklasık % 90’ı değişmemiş ilaç olarak idrarlaatılır.

İn vitro, 142, 426 ve 1422 pg/ml konsantrasyonlardaki NÖROTROP, insan karaciğer sitokrom P450 CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 4A9/11 izoformlarını inhibe etmez.NÖROTROP’un 1422 pg/ml konsantrasyonda, CYP 2A6 (%21) ve 3A4/5 (%11) üzerindeminor inhibe edici etkileri gözlemlenmiştir. Bununla birlikte, bu iki CYP izoformununinhibisyonu için Ki değerleri, 1422 pg/ml’nin muhtemelen cok üzerindedir. Bu nedenle,NÖROTROP’undiğer ilaçlarla metabolik etkileşimi beklenmez.

4 hafta boyunca günlük 20g dozda alınan NÖROTROP, epilepsi hastalarında sabit dozlarda alınan antiepileptik ilaçların (karbamazepin, fenitoin, fenobarbiton, sodyum valproat) doruk vetaban serum düzeylerini değiştirmemiştir.

Eşzamanlı alkol kullanımı, pirasetam serum düzeyleri üzerinde herhangi bir etki göstermemiş, 1.6 g oral dozda uygulanan alkol düzeylerini değiştirmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi "C"’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

NÖROTROP için, oral kontraseptiflerle tanımlanmış bir etkileşim verisi bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

NÖROTROP’un hamile kadınlarda kullanımıyla ilgili yeterli veri yoktur. NÖROTROP plasenta bariyerini geçer. Yeni doğanda ilaç düzeyleri maternal düzeylerin yaklaşık %70-%90’ı arasındadır.

NÖROTROP hamilelikte çok gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır. Yalnızca annenin klinik açıdan durumu NÖROTROP ile tedavi edilmesini gerektiriyor ise ve NÖROTROP’un anneaçısından faydası söz konusu riskinden daha fazla ise uygulanmalıdır.

Laktasyon dönemi

NÖROTROP anne sütüne geçer; dolayısıyla emzirme sırasında kullanımından kaçınılmalı ya da tedavi sırasında emzirme kesilmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Hayvan çalışmaları; hamilelik, embriyo/fetus gelişimi, doğum ya da post-natal gelişim açılarından doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler göstermemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

İlaç alımıyla gözlemlenen istenmeyen etkiler değerlendirildiğinde, NÖROTROP’un araç ve makine kullanımına etkisi olasıdır ve bu durum ilacı kullanırken dikkate alınmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlik verileri mevcut çift-kör, plasebo kontrollü, klinik ve farmakoklinik çalışmalar (Haziran 1997’de UCB Dökümantasyon Veri Bankasından elde edilmiş); endikasyon, dozajformu, günlük doz ve popülasyon özelliklerinden bağımsız olarak Pirasetam alan 3000’denfazla deneği kapsar.

Advers olaylar WHO Sistem Organ Sınıfına göre gruplandırıldığında, aşağıda sıralanan sınıflar, NÖROTROP ile tedavide istatistiksel olarak anlamlı yüksek oranda görülmüştür:

• Psikiyatrik hastalıklar

• Santral ve periferik sinir sistemi hastalıkları

• Metabolizma ve beslenme hastalıkları

• Tüm vücutta görülen genel bozukluklar

Aşağıdaki advers olaylar, plaseboya kıyasla pirasetam ile istatistiksel olarak anlamlı, daha yüksek sıklıkta bildirilmiştir. Plaseboya (n=2850) karşı (n=3017) ile tedavi edilen hastalar içinsıklık değerleri aşağıda verilmiştir.

Pazarlama-sonrası deneyim

Pazarlama sonrası deneyimden aşağıda sıralanan ek advers ilaç reaksiyonları bildirilmiştir. (MedDRA Sistem Organ Sınıfları’na göre sıralanmıştır). Veriler, tedavi edilen popülasyondabu advers ilaç reaksiyonlarının insidansı ile ilgili kestirim yapmak için yetersizdir.

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları: Hemorajik bozukluk

Kulak ve labirent hastalıklar: Vertigo

Gastrointestinal hastalıklar: Karın ağrısı, üst karın ağrısı, ishal, bulantı, kusma

Bağışıklık sistemi hastalıkları: Anafilaktoid reaksiyon, aşırı duyarlılık

Sinir sistemi hastalıkları: Ataksi, denge bozukluğu, epilepsinin şiddetlenmesi, baş ağrısı, uykusuzluk,

Psikiyatrik hastalıklar: Ajitasyon, anksiyete, konfüzyon, halusinasyon

Deri ve deri altı doku hastalıkları: Anjiyonörotik ödem, dermatit, kaşıntı, ürtiker

intravenoz uygulamanın ardından, seyrek olarak enjeksiyon bölgesinde ağrı, tromboflebit, ateş veya hipotansiyon vakaları bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

Belirtiler

Karın ağrısı ile birlikte kanlı diyare olgusu, günlük 75 g Pirasetam alınmasıyla meydana gelir . Büyük olasılıkla aşırı yüksek dozda sorbitol (Pirasetam içerensurupiçeriğinde veralan) ileilişkilidir. Doz aşamına bağlı spesifik ek bir advers olaya işaret edecek başka bir olgubildirilmemiştir.

Tedavi

Akut belirgin doz aşamında, mide gastrik lavajla ya da kusma indüklenerek boşaltılabilir. NÖROTROP’un doz aşımı için spesifik bir antidotu yoktur. Doz aşımı tedavisi semptomatiktirve hemodiyalizi de içerebilir. Dializin ekstraksiyon etkinliği NÖROTROP için % 50-60’dır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapotik grup: Nootropik ATC kodu: N06B X03

Etkin madde pirasetam, gamaaminobutirik asidin (GABA) siklik türevi olan bir pirolidon (2-okso-1 -pirolidin-asetamid)’dur.

Etki Mekanizması ve Farmakodinamik Etkileri

Mevcut veriler, NÖROTROP’un temel etki mekanizmasının ne hücre ne de organa özgü olmadığını göstermektedir. NÖROTROP, fosfolipid membran modellerinin polar uçlarına dozabağımlı bir şekilde fiziksel olarak bağlanarak, mobil ilaç fosfolipid kompleksinin oluşumu ilekarakterize membran lameller yapısının restorasyonunu indükler. Bu durum, membran vetransmembran proteinlerin fonksiyonlarını göstermeleri için gerekli katlanmayı veya üçboyutlu yapılarını sürdürmelerini veya geri kazanmalarını sağlar, daha iyi bir membranstabilitesi sağlanmasının olası nedeni budur.

NÖROTROP’un noronal ve vasküler etkileri vardır.

Nöronal Etkiler

Nöronal düzeyde, NÖROTROP membrana etkisini çeşitli yollarla gösterir.

Hayvanlarda. NÖROTROP, başlıca reseptör yoğunluğunun ve aktivitesinin postsinaptik olarak düzenlenmesi ile çeşitli tipteki nörotransmisyonu geliştirir. Hem hayvan hem de insandaöğrenme, hafıza, dikkat, bilinçlilik gibi kognitif olaylarla ilgili fonksiyonları sedatif veyapsikostimulan etkilere neden olmaksızın hem yetersiz durumlarında hem de normal deneklerdeartırır. NÖROTROP, hayvanlarda ve insanlarda, hipoksi, intooksikasyonlar ve elektrokonvulsiftedavi gibi çeşitli serebral olaylardan sonra, kognitif yetenekleri korur ve düzeltir. EEG(elektroensefalografi) ve psikometrik değerlendirmeler ile belirlendiği üzere, beyin fonksiyonuve performansını hipoksi ile indüklenen değişikliklere karşı korur.

Vasküler Etkiler

NÖROTROP, trombositler, eritrositler ve damar duvarları üzerinde hemoreolojik etkilerini eritrosit deformabilitesini arttırarak, trombosit agregasyonunu, damar duvarlarına eritrositadhezyonunu ve kapiller vazospazmını azaltarak gösterir.

Trombositlere etkileri: Sağlıklı gönüllülerde ve Raynaud fenomenli hastalardaki açık çalışmalarda, NÖROTROP’un 12 g’a kadar artan dozları, tedavi-öncesi değerlerle (ADP,kollojen, epinefrin ve PTG salımı ile indüklenen agregasyon testleri) karşılaştırıldığındatrombosit sayısında anlamlı bir değişikliğe neden olmadan, trombosit fonksiyonlarında, doza-bağlı bir düşüşe neden olur. Bu çalışmalarda NÖROTROP kanama zamanını uzatmıştır.

Kan damarlarına etkileri: Hayvan çalışmalarında NÖROTROP, vazospazmı inhibe eder ve çeşitli spazmojenik ajanların etkilerine karşı etkili olmuştur. Herhangi bir vazodilator etkisiyoktur ve "çalma" fenomenini indüklememiş, kan akımında azalmaya, tekrar kan akışına veyahipotasnif etkiye yol açmamıştır. Sağlıklı gönüllülerde NÖROTROP eritrositlerini vaskülerendotele adhezyonunu azaltmıştır ve ayrıca sağlıklı endotelde prostasiklin sentezi üzerindedoğrudan stimülan etkisi vardır.

Koagülasyon faktörlerine etkileri: Sağlıklı gönüllülerde, 9.6g’a kadar artan NÖROTROP dozu, tedavi-öncesi değerlerle karşılaştırıldığında fibrinojen ve von Willebrand faktörlerinin (VIII: C;VIII R : AG; VIII R : vW) plazma seviyelerini %30-40 azaltır ve kanama zamanını uzatır. Hemprimer hem sekonder Raynaud fenomenli hastalarda 6 ay boyunca alınan 8g/gün dozundaNÖROTROP, tedavi öncesi değerlerle karşılaştırıldığında fibrinojen ve von Willebrandfaktörlerinin (VIII: C; VIII R : AG;VIII R : vW(RCF)) plazma seviyelerini %30-40 azaltır,plazma viskozitesini azaltır ve kanama zamanını uzatır.

Sağlıklı gönüllülerde yapılan diğer bir çalışmada; hemostaz parametreleri ve kanama zamanına etkisi açısından, NÖROTROP (12g’a kadar, günde iki kez) ve plasebo arasında istatiksel olarakanlamlı bir fark görülmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

NÖROTROP’un farmakokinetik profili doğrusal ve zamandan bağımsızdır; geniş bir doz aralığında denekler arası değişkenlik düşüktür. Bu, NÖROTROP’un yüksek geçirgenlik,yüksek çözünürlük ve minimum metabolize olma özellikleriyle uyumludur. NÖROTROP’unplazma yarılanma ömrü 5 saattir. Bu süre erişkin gönüllülerde ve hastalarda aynıdır. Yaşlılarda(böbrek klerensinin bozulmasına bağlı olarak) ve böbrek yetmezliği olan deneklerde artar.Kararlı durum plazma konsantrasyonlarına, dozlamadan sonra 3 gün içinde ulaşılır.

Dağılım

NÖROTROP plazma proteinlerine bağlanmaz ve dağılım hacmi yaklaşık 0.6 l/kg’dır. İntravenoz uygulamayı takiben serebrospinal sıvıda ölçülebilir. NÖROTROP kan beyinengelini geçer. Serebrospinal sıvıda tmaks’a uygulamadan yaklaşık 5 saat sonra ulaşılır veyarılanma ömrü yaklaşık 8.5 saattir.

Hayvanlarda, NÖROTROP’un beyindeki en yüksek konsantrasyonları serebral korteks (frontal, pariyetal, oksipital loblar), serebellar korteks ve bazal ganglionlar’dadır. Pirasetam yağdokusu dışında tüm dokulara yayılır; plasenta engelini geçer ve izole eritrositlerinmembranlarından penetre olur.

Biyotransformasyon

NÖROTROP’un insan vücudunda metabolize olduğu bilinmemektedir. Bu metabolize olmama durumu, anurik hastalarda plazma yarılanma-ömrünün uzunluğu ve ana bileşenin idrardayüksek oranda saptanması ile desteklenmektedir.

Eliminasyon

I.V. ya da oral uygulamalardan sonra, NÖROTROP’un plazma yarılanma ömrü erişkinlerde yaklaşık 5 saattir. Görünür toplam vücut klerensi 80-90 ml/dak.’dır. Ana atılım yolu idrardır vedozun %80-100’üne tekabül eder. NÖROTROP glomeruler filtrasyonla atılır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum

NÖROTROP’un farmakokinetiği 0.8-12 g doz aralığında doğrusaldır. Yarılanma ömrü ve klerens gibi farmakokinetik değişkenleri doz ve tedavi süresi ile değişmez.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet

2.4 g’lık dozda formülasyonların karşılaştırıldığı bir biyoeşdeğerlik çalışmasında, Cmaks ve EAA kadınlarda (N=6), erkeklere (N=6) kıyasla yaklaşık %30 daha yüksektir. Ancak vücutağırlığı için ayarlanan klerensler benzerdir.

Irk

Irkın etkileri ile ilgili resmi farmakokinetik çalışma yapılmamıştır. Çapraz karşılaştırmalı çalışmalar, beyaz ırkı ve Asyalıları kapsar, iki ırk arasında NÖROTROP farmakokinetiğininbenzer olduğunu göstermiştir. NÖROTROP esas olarak idrarla atıldığından ve kreatininklerensinde önemli ırksal farklılıklar bulunmadığından, ırkla ilgili farmakokinetik farklılıkbeklenmez.

Geriyatrik popülasyon

Yaşlılarda NÖROTROP’un yarılanma ömrü artar ve bu artış, bu popülasyonda böbrek fonksiyonunun azalması ile ilişkilidir (bkz., Bölüm 4.2 “Pozoloji ve uygulama şekli”).

Böbrek yetmezliği

NÖROTROP klerensi, kreatinin klerensi ile bağlantılıdır. Bu nedenle, böbrek yetmezliği olan hastalarda NÖROTROP’un günlük dozunun kreatinin klerensi temel alınarak ayarlanmasıönerilir (bkz., Bölüm 4.2 “Pozoloji ve uygulama şekli”). Anurik son-dönem böbrek hastalığıolan deneklerde, pirasetam yarılanma ömrü 59 saate çıkmıştır. Tipik 4-saatlik bir diyalizdevresi boyunca NÖROTROP’un uzaklaştırılan fraksiyonu % 50-60 arasındadır.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliğinin NÖROTROP’un farmakokinetiği üzerine etkisi değerlendirilmemiştir. Dozun %80-100’u idrarda değişmemiş ilaç olarak atıldığından karaciğer yetmezliğinin tekbaşına NÖROTROP eliminasyonu üzerine anlamlı bir etkisi beklenmez.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

NÖROTROP ile elde edilen klinik öncesi veriler, NÖROTROP’un düşük toksisite potansiyeli olduğunu gösterir. Fare, sıçan ve köpeklerde tek doz çalışmaları, 10g/kg’lık oral dozlarınardından hiçbir geri dönüşümsüz toksisite göstermemiştir. Yinelenen doz kronik toksisiteçalışmalarında, farelerde (4.8 g/kg/gün’e kadar dozlarda) ve sıçanlarda (2.4 g/kg/gün’e kadarolan dozlarda) toksisite için hiçbir hedef organ gözlemlenmemiştir. Köpeklerde NÖROTROPbir sene boyunca lg/kg/gün’den 10 g/kg/gün’e artan dozda oral olarak uygulandığında, hafifgastrointestinal etkiler (kusma, dışkı kıvamında değişiklik, su tüketimi artışı) gözlemlenmiştir.

Benzer şekilde sıçan ve köpeklerde, 4-5 hafta boyunca 1 g/kg/gün’e kadar I.V uygulama toksisite oluşturmamıştır.

Yapılan İn vitro ve in vivo çalışmalarda genotoksisite ve karsinojenisite potansiyeli gösterilmemiştir.