5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Enjeksiyon için insülin ve analog, hızlı etkili insülin analoğu, ATC kodu A10AB05.

İnsülinin kan şekerini düşürücü etkisi, kas ve yağ hücrelerindeki insülin reseptörlerine bağlanarak glukozun hücre içine girişini kolaylaştıracak molekülleri harekete geçirdiğinde ve eş zamanlı olarak karaciğerden glukoz açığa çıkmasını da inhibe ettiğinde oluşur.

Çözünür insan insülini ile karşılaştırıldığında NovoRapid’in etkisi daha hızlı başlamaktadır, yemekten sonraki ilk dört saat değerlendirildiğinde daha düşük glukoz konsantrasyonu sağladığı belirlenmiştir. Cilt altı enjeksiyondan sonra çözünür insan insülini ile karşılaştırıldığında NovoRapid’in etki süresi daha kısadır.

16

14

2

o

E 0

E

2

4

0

1

2

3

5

Süre

Şekil 1: Tip 1 diyabetli hastalarda yemekten hemen önce uygulanan tek doz NovoRapid’den sonra elde edilen kan glukoz konsantrasyonu (düz çizgi) ile yemekten 30 dakika önce uygulanan çözünür insan insülini ile elde edilen kan glukoz konsantrasyonu (noktalı çizgi).

NovoRapid’in deri altı enjeksiyonunu takiben yaklaşık olarak etki başlangıcı 10-20 dakikadır. Maksimum etki enjeksiyondan sonra 1-3 saat içinde elde edilir. Etki süresi 3-5 saat’tir.

Erişkinler. Tip 1 diyabetli hastalarda yapılan klinik çalışmalarda çözünür insan insülini ile karşılaştırıldığında NovoRapid ile elde edilen öğün sonrası kan glukoz düzeyleri daha düşük bulunmuştur (Şekil 1). Sırasıyla 1070 ve 884 hastadan oluşan iki adet uzun dönem çalışmada, NovoRapid insan insülini ile karşılaştırıldığında glikozile hemoglobin düzeylerini %0.12 [%95 C.I. 0.03; 022] ve %0.15 [%95 C.I. 0.05; 0.26] oranında azaltmıştır.

Geriyatrik Popülasyon

Tip 2 diyabetli yaşlı hastalarda (65-83 yaş arası; ortalama 70 yaşında 19 hasta), insülin aspart ve çözünür insan insülininin karşılaştırıldığı randomize, çift kör, çaprazlama bir farmakokinetik/farmakodinamik çalışması gerçekleştirilmiştir. Yaşlı hastalarda, insülin aspart ve insan insülini arasındaki farmakodinamik özelliklerdeki rölatif farklılıklar, sağlıklı kişiler ve diyabetli daha genç bireyler ile uyumlu bulunmuştur. Çalışmada, güvenlilik ile ilgili bir konu açığa çıkmamıştır ancak yaşlı hastalarda dikkatli glukoz takibi ve insülin aspart da dahil olmak üzere, insülinlerin dozlarında bireysel ayarlama yapmak gerekli olabilir.

Çocuklar ve adolesanlar. Küçük çocuklarda (12 hafta boyunca çalışmaya katılan 2 yaştan 6 yaşın altına kadar olan -dördü 4 yaşın altında- 20 hasta) öğünlerden önce alınan çözünür insan insülini ile öğünlerden sonra alınan insülin aspartın karşılaştırıldığı bir klinik çalışma yapılmıştır. Ayrıca çocuklarda (6-12 yaş) ve adolesanlarda (13-17 yaş) tek doz farmakokinetik/farmakodinami çalışması yapılmıştır. İnsülin aspartın çocuklardaki farmakodinamik profili erişkinlerdekine benzerdir.

Tip 1 diyabetli hastalarda yapılmış klinik çalışmalarda insülin aspartın çözünür insan insülinine göre noktürnal hipoglisemi riskini azalttığı gösterilmiştir. Gün içindeki hipoglisemi belirgin olarak artmamıştır.

Gebelik. Tip 1 diyabetli gebe kadınların (322 gebelik-insülin aspart:157; insan insülini:165) tedavisinde insülin aspart ve insan insülininin güvenilirlik ve etkinliğini karşılaştıran bir klinik çalışma, insülin aspartın gebelik ya da fetüs/yenidoğanın sağlığı üzerinde bir advers etkisinin olmadığını göstermiştir.

Buna ek olarak, insülin aspart ya da insan insülinine randomize edilen 27 gestasyonel diyabetli kadının (insülin aspart: 14; insan insülini: 13) katıldığı bir klinik çalışmadan elde edilen veriler de tedaviler arasında benzer güvenilirlik profili göstermiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

NovoRapid’de B28 pozisyonundaki aspartik asit ile prolin amino asidinin yer değiştirmesi çözünür insan insülininde gözlenen hekzamer oluşumuna eğilimi azaltmaktadır. Bu nedenle, NovoRapid çözünür insan insülinine göre deri altı dokudan daha hızlı emilir.

Emilim:

Maksimum konsantrasyona erişmek için gereken süre çözünür insan insülininin, yaklaşık, yarısı kadardır. Tip 1 diyabetli hastalarda 0.15 U/kg dozunda cilt altı uygulamadan 40 dakika (interkuartel aralık: 30-40) sonra 492±256 pmol/L’lik ortalama maksimum plazma konsantrasyonuna erişilir. İnsülin konsantrasyonları enjeksiyondan yaklaşık 4 -6 saat sonra başlangıç değerine döner. Tip 2 diyabetik hastalarda daha düşük Cmax (352±240 pmol/L) ve daha geç tmax (60 (interkuartel aralık: 50-90) dakika) olacak şekilde emilim oranı biraz daha yavaştır. Zaman içinde maksimum konsantrasyondaki bireylerin kendi içindeki değişkenlik NovoRapid’de çözünür insan insülininden belirgin olarak daha az iken, Cmax’daki bireylerin kendi içindeki değişkenlikler NovoRapid’de daha fazladır.

Dağılım:

İnsülin aspart regüler insan insülinine benzer biçimde plazma proteinlerine düşük oranda; %0-9, bağlanır.

Biyotransformasyon:

İnsanlarda insülin aspartın metabolizması ile ilgili yayınlanmış veri yoktur. İnsülin aspart insan insülinindekine çok benzer amino asit sırasına sahip olduğundan, benzer yolla parçalanarak metabolize edildiği varsayılmaktadır.

Eliminasyon:

Sağlıklı erkek gönüllülerde (24 kişi) subkütan uygulanmasından sonra insülin aspart regüler insan insülininden daha hızlı elimine edilmiştir. Regüler insan insülini için 141 dakika olan ortalama yarılanma ömrü insülin aspart için 81 dakikadır.

Pediyatrik Popülasyon

NovoRapid’in farmakokinetik ve farmakodinamik özellikleri Tip 1 diyabetli çocuklarda (612 yaş) ve adolesanlarda (13-17 yaş) araştırılmıştır. İnsülin aspart her iki yaş grubunda da, erişkinlerdekine benzer tmax ile hızla absorbe olmuştur. Bununla birlikte, Cmax yaş grupları arasında değişiklik göstererek NovoRapid’in kişisel titrasyonunun önemini vurgulamaktadır.

Geriyatrik Popülasyon

Tip 2 diyabetli yaşlı hastalarda (65-83 yaş arası; ortalama 70 yaş), insülin aspart ve çözünür insan insülini arasındaki farmakokinetik özelliklerdeki rölatif farklılıklar, sağlıklı bireyler ve daha genç diyabetli bireylerdekine benzerdir. Yani insülin aspart ile Cmax, belirgin olarak daha erken ve daha yüksektir. Tip 2 diyabetli yaşlı bireylerde, tip 2 diyabetli daha genç bireylerde olduğu gibi, insülin aspartın tmax’ı, insan insülinine göre belirgin olarak daha erken olmakla birlikte, hafifçe geç ortaya çıkabilir.

Karaciğer Yetmezliği:

Child-Pugh skorlaması ile karaciğer fonksiyonu, normal ile ciddi derecede bozuk aralığında olan 24 hastada, insülin aspartın tek doz farmakokinetik çalışması gerçekleştirilmiştir. Child-Pugh skorunun, insülin aspartın AUC, Cmax ve klerensi üzerinde görünür bir etkisinin olmadığı bulunmuştur. Dolayısıyla, karaciğer yetmezliği insülin aspartın farmakokinetik özelliklerini etkilememektedir ancak karaciğer yetmezliği olan bireylerde dikkatli glukoz takibi ve doz ayarlaması önerilmektedir.

Böbrek Yetmezliği:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlayan doz toksisitesi, genotoksisite ve üreme toksisitesi ile ilgili yapılan konvansiyonel çalışmalardan elde edilen klinik olmayan veriler, insanlar için özel bir tehlike göstermemiştir.

İnsülin ve IGF-I reseptör bölgelerine bağlanma ve hücre büyümesi üzerine olan etkileri de dahil olmak üzere in vitro testlerde insülin aspart insan insülinine benzer bir şekilde davranış göstermiştir. Çalışmalarda, aynı zamanda, insülin aspartın insülin reseptörüne bağlanmasındaki ayrılığın insan insülinine eşdeğer olduğu gösterilmiştir.