5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik Grup: Sistemik olarak kullanılan triazol deriveleri için antimikotikler ATC Kodu : J02A C04

Etki Mekanizması:

NOXAFIL® ergosterol biyosentezinde temel basamağı katalize eden lanosterol 14 alfa-demetilaz (CYP51) enzimini inhibe eder.

Mikrobiyoloji:

NOXAFIL® ’in aşağıdaki mikroorganizmalara karşı in vitro ortamda etkili olduğu gösterilmiştir:

Asperjiloz türleri (Asperjiloz fumigatus, A.flavus, A.terreus, A.nidulans, A.niger, A.ustus), Candida türleri (Candida albicans, C.glabrata, C.krusei, C.parapsilosis, C.tropicalis, C.dubliniensis, C.famata, C.inconspicua, C.lipolytica, C.norvegensis, C.pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi ve Fusarium, Rhizomucor, Mucor ve Rhizopus türleri. Mikrobiyolojik veriler NOXAFIL® ’in Rhizomucor, Mucor ve Rhizopus’ karşı etkili olduğunu düşündürmektedir. Ancak klinik veriler, NOXAFIL® ’in bu nedensel ajanlara karşı etkinliğini değerlendirmek için halihazırda çok sınırlıdır.

Direnç:

NOXAFIL® ’e karşı azalan duyarlılığı olan klinik izolatlar tanımlanmıştır. En önemli direnç mekanizması hedef protein, CYP 51’deki substutisyonların kazanılmasıdır.

Diğer antifungal ajanlarla kombinasyon:

Antifungal kombinasyon tedavilerinin kullanılmasının ne NOXAFIL® ’in ne de diğer tedavilerin etkinliğini azaltmayacağı düşünülmekle birlikte, halihazırda kombinasyon tedavisinin ek bir fayda sağladığına dair hiç bir klinik kanıt yoktur.

Farmakokinetik / Farmakodinamik İlişkiler :

Tıbbi ürüne total maruz kalmayı MIC oranına (EAA/MIC) bölünmesinin klinik sonuçla ilişkili olduğu gözlenmiştir. Asperjiloz enfeksiyonu olan kişilerde kritik oran ~ 200 dür. Bu, Asperjiloz ile enfekte olan hastalarda maksimum plazma seviyelerine ulaşılmasının sağlanması açısından özellikle önemlidir (önerilen doz rejimleri ve yiyeceklerin emilim üzerindeki etkileri için Bölüm 4.2 ve 5.2’ye bakınız).

Klinik Deneyim

İnvazif asperjiloz

Oral yolla bölünmüş dozlarda günde 800 mg olarak uygulanan NOXAFIL® , amfoterisin B (lipozomal formulasyonlar da dahil) veya itrakonazole refrakter invazif asperjiloz hastalığında ya da bu ilaçları tolere edemeyen hastalarda karşılaştırmalı olmayan bir kurtarma tedavisi çalışmasında değerlendirilmiştir. Klinik sonuçlar, medikal kayıtların geriye dönük olarak değerlendirmesinden elde edilen bir dışarıdan kontrol grubu ile karşılaştırılmıştır. Dışarıdan l kontrol grubu hemen hemen aynı zaman dilimi içinde mevcut olan tedaviyi (yukarıdaki gibi) alan ve NOXAFIL® ile tedavi edilen hastalar gibi aynı merkezlerde yer alan 86 hastayı içermekteydi. Asperjiloz vakalarının çoğunun hem NOXAFIL® ’le tedavi edilen grupta (%88) hem de dışarıdan kontrol grubunda (%79) daha önceki tedaviye refrakter olduğu düşünülmüştür.

Tablo 2’de gösterildiği gibi, tedavi sonunda başarılı yanıt (tam veya kısmi iyileşme), dışarıdan kontrol grubunda % 26 olmasına karşılık, NOXAFIL® ’le_tedavi edilen hastalarda %42 olarak bulunmuştur. Ancak, bu prospektif, randomize kontrollü bir çalışma değildir ve bu nedenle dışarıdan kontrol grubu ile yapılan tüm karşılaştırmalara temkinli yaklaşılmalıdır.

Tablo 2 . Dışarıdan kontrol grubuna kıyasla, invazif asperjiloz tedavisi sonunda NOXAFIL® ’in genel etkinliği___

Fusarium spp.: Fusariozis tanısı kesin veya olası olan 24 hastadan 11’i bölünmüş dozlarda günde 800 mg NOXAFIL® ile medyan 124 gün boyunca (212 güne kadar uzayabilen sürede) başarı ile tedavi edilmişlerdir. Amfoterisin B veya itrakonazol’e refrakter ya da bu ilaçları tolere edemeyen 18 hastadan 7’si tedaviye yanıt veren hastalar olarak sınıflandırılmıştır.

Kromoblastomikoz/Miçetoma: 11 hastadan 9’u bölünmüş dozlarda günde 800 mg NOXAFIL® ile medyan 268 gün boyunca (377 güne kadar uzayabilen sürede) başarı ile tedavi edilmişlerdir. Bu hastaların beşinde Fonsecaea pedrosoi’ye bağlı kromoblastomikoz ve dördünde çoğunlukla Madurella türlerine bağlı miçetoma mevcuttu.

Koksidioidomikoz: 16 hastadan 11’i bölünmüş dozlarda günde 800 mg NOXAFIL® ile medyan 296 gün boyunca (460 güne kadar uzayabilen sürede) başarı ile tedavi edilmişlerdir (Tedavinin sonunda semptomlarda tedavinin başlangıcında mevcut olan belirti ve bulgularda tam ya da kısmi iyileşme).

Azole-duyarlı Orofarengeal Kandidiyazis ( OPC)Tedavisi :

Azole duyarlı orofarengeal kandidiyazis(çalışmaya alınan hastaların çoğunda başlangıçta C.Albicans izole edilmiştir) olan HIV-enfeksiyonlu hastalarda randomize, değerlendirici-kör, kontrollü bir çalışma gerçekleştirilmiştir. Primer etkinlik değişkeni, 14 günlük tedavi sonrasındaki klinik başarı oranıydı (tam iyileşme ya da iyiye gidiş olarak tanımlanmıştır). Hastalar aşağıdaki şekilde uygulanan NOXAFIL® veya flukonazol oral süspansiyon ile tedavi edilmiştir: Hem NOXAFIL® hem de flukonazol 1. gün günde iki defa 100 mg, daha sonra 13 gün boyunca günde bir defa 100 mg olarak verilmiştir.

Yukarıdaki çalışmadan elde edilen klinik yanıt oranları Tablo 3’ de gösterilmektedir: NOXAFIL® ’in hem 14. gündeki hem de tedavinin bitiminden 4 hafta sonraki klinik başarı oranlarının flukonazol’ün altında olmadığı gösterilmiştir.

Tablo 3. Orofarengeal Kandidjyazis Klinik Başarı Oranları

Klinik başan oranı, klinik yanıt vermiş (tam iyileşme ya da iyiye gidiş) olarak kabul edilen vaka sayısının, analiz için uygun olan toplam vaka sayısına bölünmesi ile elde edilen oran olarak tanımlanmıştır.

İnvazif Mantar Enfeksiyonlarının ( IFI)Profilaksisi(Çalışma 316 ve 1899)

İnvazif mantar enfeksiyonu gelişimi açısından yüksek risk altındaki hastalarla iki randomize

kontrollü profilaksi çalışması yapılmıştır.

Çalışma 316, allojenik hematopoetik kök hücre transplant alıcıları ile graft-versus host (GVHD) hastalığı olan hastalarda NOXAFIL® oral süspansiyon (200mg, günde 3 defa) ile flukonazol kapsülün (günde tek doz 400mg ) karşılaştırıldığı çift kör, randomize bir çalışmadır. Birincil etkinlik sonlanım noktası, randomizasyondan sonraki 16. haftada bağımsız, bir kör eksternal uzmanlar konseyi tarafından belirlenen kanıtlanmış/olası invazif mantar enfeksiyonu insidansıdır. Önemli bir ikincil sonlanım noktası ise, tedavi ile geçen dönem (çalışma ilacının ilk dozundan son dozuna kadar geçen süre + 7 gün ) sırasında kanıtlanmış/olası invazif mantar enfeksiyonu insidansıdır. Çalışmaya alınan hastaların büyük çoğunluğunda (377/600, [%63] ) çalışmanın başlangıcında, akut evre 2 ya da 3 veya kronik yaygın GVHD (195/600, [% 32.5]) bulunmaktaydı. Ortalama tedavi süresi NOXAFIL® için 80 gün, flukonazol için 77 gündü.

Çalışma 1899, akut miyeloid lösemi ya da miyelodisplastik sendroma yönelik olarak sitotoksik tedavi almakta olan nötropenik hastalarda itrakonazol oral süspansiyon (200 mg, günde iki defa) veya flukonazol (günde tek doz 400 mg) süspansiyona karşı NOXAFIL® oral süspansiyonun (günde üç defa 200 mg) karşılaştırıldığı randomize, değerlendirici-kör bir çalışmadır. Birincil etkinlik sonlanım noktası, tedavi periyodu sırasında bağımsız, kör bir ekternal uzman konseyi tarafından belirlenen kanıtlanmış/olası invazif mantar enfeksiyonlarının insidansıdır. Önemli bir ikincil sonlanım noktası ise, randomizasyon sonrası 100. günde kanıtlanmış/olası invazif mantar enfeksiyonlarının insidansıdır. En sık karşılaşılan altta yatan hastalık yeni teşhis edilmiş akut miyeloid lösemiydi (435/602, [% 72]). Ortalama tedavi süresi NOXAFIL® ’le 29 gün, flukonazol/itrakonazol ile 25 gündü.

Her iki profilaksi çalışmasında da, en sık atak yapan enfeksiyon asperjilozti. Her iki çalışmanın sonuçları için Tablo 4 ve Tablo 5’e bakınız. Kontrol grubundaki hastalar ile karşılaştırıldığında, NOXAFIL® profılaksisi alan hastalarda daha az sayıda asperjiloz enfeksiyonu atağı gerçekleşmişti.

Tablo 4. İnvazif Mantar Enfeksiyonlarının profilaksisine yönelik olarak yapılan klinik çalışmalarının sonuçları_

a: FLU/ITZ (1899) ;FLU(316) .

b: 1899 çalışmasında bu dönem, randomizasyondan tıbbi ürünün son dozuna kadar olan süre + 7 günü içermekteydi; 316 çalışmasında bu dönem, tıbbi ürünün verilen ilk dozundan son dozuna kadar olan süre + 7 günü içermekteydi. c: 1899 çalışmasında bu dönem, randomizasyondan başlayarak randomizasyon sonrası 100. günü içeren dönemdi; 316 çalışmasında bu dönem, başlangıç gününden başlangıç sonrası 111. güne kadar geçen dönemdi. d: Randomize olan tüm hastalar e: Tedavi alan tüm hastalar

Tablo 5. İnvazif Mantar Enfeksiyonlarının profilaksi yapılan klinik çalışmalarının sonuçları_

a: FLU/ITZ (1899) ;FLU(316) .

b: 1899 çalışmasında bu dönem, randomizasyondan tıbbi ürünün son dozuna kadar olan süre + 7 günü içermekteydi; 316 çalışmasında bu dönem, tıbbi ürünün verilen ilk dozundan son dozuna kadar olan süre + 7 günü içermekteydi. c: 1899 çalışmasında bu dönem, randomizasyondan başlayarak randomizasyon sonrası 100. günü içeren dönemdi; 316 çalışmasında bu dönem, başlangıç gününden başlangıç sonrası 111. güne kadar geçen dönemdi. d: Randomize olan tüm hastalar e: Tedavi alan tüm hastalar

1899 çalışmasında, tüm nedenlere bağlı mortaliteler açısından NOXAFIL® ’in lehine önemli bir azalma gözlenmiştir [POS 49/304( %16)’ e karşın FLU/ITZ 67/298 ( %22) p =0.048 ].

Kaplan-Meier hesaplamalarına dayalı olarak, randomizasyondan sonraki 100. güne kadar olan sağkalım olasılığı NOXAFIL® alan grupta anlamlı ölçüde daha yüksek bulunmuştur; bu

sağkalım yararı, yapılan analiz hem tüm ölüm nedenlerini (p=0.0354) hem de invazif mantar enfeksiyonlarıyla ilişkili ölümleri (p= 0.0209) dikkate aldığında gösterilmiştir. Çalışma 316’da; genel mortalite her iki grupta da benzer bulunurken (POS ,%25 ;FLU, %28); invazif mantar enfeksiyonlarıyla ilişkili ölümler FLU grubuna kıyasla (12/299, P=0.0413) POS grubunda anlamlı ölçüde daha düşük (4/301) bulunmuştur.

Pediyatrik Hastalarda Kullanım:

Bir çalışmada 8-17 yaş arasındaki 16 hasta günde 800 mg ile invazif mantar enfeksiyonlarına yönelik olarak tedavi edilmişlerdir. Bu 16 pediyatrik hastadan elde edilen verilere dayalı olarak, güvenlilik profilinin 18 ve üstündeki hastalarınkine benzer olduğu söylenebilir.

Buna ek olarak, 13-17 yaş arasında on iki hasta invazif mantar enfeksiyonlarının (Çalışma 316 ve 1899) profilaksisine yönelik olarak günde 600 mg almışlardır. 18 yaşından küçük bu hastalardaki güvenlilik profili, yetişkinlerde gözlenen güvenlilik profiline benzerlik göstermektedir. Bu 10 pediyatrik hastadan elde edilen farmakokinetik verilere dayalı olarak, farmakokinetik profil, 18 yaş ve üstündeki hastaların profiline benzer görünmektedir.

18 yaş altındaki pediyatrik hastalarda güvenlilik ve etkinlik henüz belirlenmemiştir.

Elektrokardiyogram değerlendirmesi :

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim :

NOXAFIL® medyan tmax ’ı 3 saat (tok hastalarda) olacak şekilde emilir. NOXAFIL® ’in farmakokinetiği, fazla miktarda yağ içeren yiyeceklerle birlikte alındığında 800 mg’a kadar tek ve çoklu doz uygulamasını takiben doğrusaldır. Sağlıklı gönüllülere ve hastalara günlük olarak 800 mg’ın üstünde dozlar uygulandığında, ilaca maruz kalmada daha fazla artış gözlenmemiştir. Açlık durumunda EAA, 200 mg’ın üzerindeki dozlarda doza oranla daha az artmıştır. Sağlıklı gönüllülerde açlık durumunda, günlük toplam dozun (800mg) günde iki kez 400 mg şeklinde uygulanması ile karşılaştırıldığında günde dört defa 200 mg şeklinde uygulanmasının NOXAFIL® e maruz kalmayı 48 saatte %58 oranında artırdığı gösterilmiştir.

Sağlıklı gönüllülerde yiyeceklerin oral emilim üzerindeki etkileri

NOXAFIL® ’in EAA değeri, yağsız yiyeceklerle veya besin takviyeleriyle (14 gram yağ) birlikte verildiğinde açlık durumuna göre yaklaşık 2.6 kat ve yağdan zengin yiyeceklerle (~ 50 gram yağ) birlikte verildiğinde açlık durumuna göre yaklaşık 4 kez daha yüksektir. Bu nedenle NOXAFIL® gıdalarla veya besin takviyeleriyle birlikte verilmelidir ( bkz. Bölüm 4.2) .

Dağılım:

NOXAFIL® yavaşça emilir ve büyük bariz bir dağılım hacmi ( 1774 Litre ) ile yavaşça elimine olur. En fazla serum albuminine bağlı olmak kaydıyla, proteinlere yüksek oranda (> %98 ) bağlanır.

Biyotransformasyon :

NOXAFIL® ’in başlıca bir dolaşım metaboliti yoktur ve dolaşımdaki konsantrasyonlarının CYP450 enzim inhibitörleri ile değiştirilme olasılığı yoktur. Dolaşımdaki metabolitlerinin büyük bölümü posakonazolün glukuronid konjugatları olup, sadece küçük bir kısmı oksidatif (CYP450 aracılı) metabolitlerdir. İdrar ve feçesle atılan metabolitler uygulanan radyoaktif madde işaretli dozun yaklaşık % 17’sini teşkil eder .

Atılım:

NOXAFIL® ’in ortalama yarı ömrü (t 1/2) 35 saat (20 ile 66 saat) olacak şekilde yavaşça elimine edilir. C14 NOXAFIL® ’ in verilmesinden sonra, radyoaktivite, major komponenti ana bileşik olacak şekilde (radyoaktif madde ile işaretli dozun % 66’sı ) en fazla feçesle (radyoaktivite işaretli dozun %77’si) atılır. Böbrek yoluyla atılım minör bir atılım yoludur; radyoaktif madde ile işaretli dozun %14’ü idrarla atılır (radyoaktif madde ile işaretli dozun %2’ sinden azı ana bileşiktir). Kararlı duruma, çoklu doz uygulamasının 7 ile 10.günlerini takiben ulaşılır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Çocuklar ( 18 yaşından küçüklerde )

İnvazif mantar enfeksiyonlarının tedavisi için NOXAFIL® ’in bölünmüş dozlarda her gün 800 mg verilmesini takiben, yaşları 8-17 olan 12 hastadaki ortalama çukur plazma konsantrasyonları (776 ng/ml), yaşları 18-64 arasında olan 194 hastanın ortalama çukur konsantrasyonları (817ng/ml) ile benzer bulunmuştur. Benzer şekilde, profilaksi çalışmalarında, yaşları 13-17 olan 10 adolesanda NOXAFIL® ’in ortalama kararlı durum konsantrasyonları (Cav), yaşları 18 ve daha büyük olan yetişkinlerde ulaşılabilen Cav’la karşılaştırılabilir bulunmuştur.

Cinsiyet

NOXAFIL® ’in farmakokinetik özellikleri erkekler ve kadınlarda karşılaştırılabilir düzeydedir.

Yaşlılarda ( 65 yaş ve üstü )

Yaşlılarda (65 yaş ve üstü 24 kişi), daha gençlere (18-45 yaş arası 24 kişi) kıyasla Cmax ve EAA değerlerinde (sırasıyla %26 ve %29’luk) artışlar gözlenmiştir. Ancak, klinik etkinlik

çalışmalarında, NOXAFIL® ’in güvenlilik profili yaşlılarda ve gençlerde benzer bulunmuştur. Irk ®

Siyah ırkta, beyaz ırka kıyasla NOXAFIL® ’in EAA ve Cmax değerlerinde hafif bir azalma (%16) bulunmaktadır. Ancak, siyah ve beyaz ırklarda NOXAFIL® ’in güvenlilik profili benzerdir.

Böbrek Yetmezliği

Tek doz uygulamayı takiben, hafif ve orta derecedeki böbrek yetmezliğinin ( n=18, kreatinin klerensi (ClCT) > 20 ml/ dk /1.73m2) NOXAFIL® ’ in farmakokinetiği üzerinde hiç bir etkisi bulunmamaktadır; ve bu nedenle, doz ayarlaması gerekmemektedir. Ağır böbrek yetmezliği olan kişilerde ( n=6 ,ClCT < 20ml/dk /1.73 m2), NOXAFIL® ’in EAA değerleri diğer böbrek grupları (<%40 CV )ile karşılaştırıldığında büyük farklıklar göstermektedir [> %96 CV( değişim katsayısı ) ]. Ancak NOXAFIL® böbrek yoluyla önemli miktarda elimine edilmediği için, ağır böbrek yetmezliğinin NOXAFIL® ’in farmakokinetiği üzerinde bir etkisi olması beklenmemekte; bu nedenle doz ayarlaması önerilmemektedir. NOXAFIL® hemodiyaliz ile uzaklaştırılamamaktadır.

Karaciğer Yetmezliği

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Azol grubu diğer antifungal ajanlar ile gözlendiği gibi, NOXAFIL® ile yapılan tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında steroid hormon sentezinin inhibisyonuna bağlı etkiler görülmüştür. Sıçan ve köpekler üzerinde yapılan ve insanlardaki terapötik dozlarda elde edilene eşit ya da daha yüksek maruz kalma değerlerindeki toksisite çalışmalarında adrenal baskılayıcı etkiler gözlenmiştir.

İnsanlardaki terapötik dozlarda elde edilenden daha düşük oranda sistemik maruz kalma oluşacak şekilde, üç ay ya da daha uzun süre doz uygulanan köpeklerde nöronal fosfolipidoz gelişmiştir. Bu bulgu bir yıl süreyle doz uygulanan maymunlarda görülmemiştir. Köpeklerde ve maymunlarda 12 ay süreyle yapılan nörotoksisite çalışmalarında, terapötik olarak ulaşılandan daha fazla sistemik maruz kalma durumunda merkezi ve periferik sinir sistemi üzerinde herhangi bir fonksiyonel etki görülmemiştir.

Sıçanlarla yapılan iki yıllık çalışmada, alveollerin genişlemesi ve daralması ile sonuçlanan pulmoner fosfolipidoz görülmüştür. Bu bulgular insanlarda fonksiyonel değişimlere yönelik bir potansiyelin belirleyicisi değildir.

İnsanlarda terapötik dozlarda elde edilen maruz kalmalardan 4.6 kat daha fazla sistemik maruz kalmaya uğrayan maymunlarda yapılan bir tekrarlanan doz güvenlilik farmakoloji çalışmasında, elektrokardiyogramda QT ve QTc aralıklarını da içeren hiç bir etki görülmemiştir. Terapötik olarak ulaşılandan 1.4 kat daha yüksek sistemik maruz kalmalara uğrayan sıçanlarda yapılan bir tekrarlanan doz güvenlilik farmakoloji çalışmasında, ekokardiyogramda kardiyak dekompansasyona ilişkin bir bulgu ortaya çıkmamıştır. Terapötik dozlarla ulaşılandan 1.4 kat ve 4.6 kat daha yüksek sistemik maruz kalmaya uğrayan sıçanlar ve maymunlarda, artmış sistolik ve arteryel kan basınçları (29 mm Hg’ye kadar) saptanmıştır.

Sıçanlarda üreme, perinatal ve postnatal gelişim çalışmaları yapılmıştır. İnsanlarda ulaşılan terapötik dozlardan daha düşük maruz kalma değerlerinde, NOXAFIL® iskelet

değişikliklerine ve malformasyonlara, distosiye, gestasyon süresinin uzamasına, ortalama cenin boyutunun küçülmesine ve postnatal yaşam yeteneğinin azalmasına neden olmuştur. Tavşanlarda, NOXAFIL® terapötik dozlarda elde edilenden daha yüksek maruz kalma durumunda embriyotoksik olmuştur. Azol grubu diğer antifungal ajanlarda gözlendiği gibi, üreme üzerindeki bu etkilerin, steroidogenez üzerindeki tedaviyle ilişkili etkiye bağlı olduğu düşünülmüştür.

NOXAFIL® in-vivo ve in-vitro çalışmalarda genotoksik değildir. Karsinogenisite çalışmaları insanlar için özel riskler oluşturmamıştır.