İstenmeyen etkiler

Yetişkinler

Klinik çalışmalarda, olanzapin kullanımı ile ilişkili olarak en sık (hastaların > %1’i) görülen istenmeyen etkiler somnolans ve kilo alımı, eozinofili, prolaktin, kolesterol, glukoz vetrigliserit düzeylerinde artış (bkz. bölüm 4.4), glukozüri, iştah artışı, baş dönmesi, akatizi,Parkinsonizm, lökopeni, nötropeni (bkz. bölüm 4.4), diskinezi, ortostatik hipotansiyon,antikolineıjik etkiler, hepatik aminotransferazlarda geçici asemptomatik artışlar (bkz. bölüm4.4), döküntü, asteni, yorgunluk, ateş, artralji, artmış alkalen fosfataz, yüksek gamaglutamiltransferaz, yüksek ürik asit, yüksek kreatin fosfokinaz ve ödemdir.

Aşağıda spontan bildirim ve klinik çalışmalarda gözlenen laboratuvar incelemeleri ve advers reaksiyonlar Üstelenmiştir. Tüm sıklık gruplarında, advers reaksiyonlar azalan ciddiyetsırasıyla sunulmuştur. Sıklık ifadeleri şu şekilde tanımlanmıştır: Çok yaygın (> 1/10); yaygın& 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1,000 ila < 1/100); seyrek (> J/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (< 1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın : Eozinofili, lökopeni¹⁰, nötropeni¹⁰

Seyrek :Trombositopeniⁿ

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan : Aşın duyarlılık¹¹

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın : Kilo artışı¹

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın :Somnolans

sonra gelişen semptomlar^7,12

Solunum, göğüs bozuklukları ve mcdiastinal hastalıkları

Yaygın olmayan : Epİstaksis⁹ Kardiyak hastalıkları

Yaygın olmayan : Bradikardi, QTc uzaması (bkz. bölüm 4.4)

Seyrek : Ventriküler taşikardi/ fıbrilasyon, ani ölüm (bkz. bölüm 4.4)¹¹

Vasküler hastalıkları

Çok yaygın ; Ortostatik hipotansiyon¹⁰

Yaygın olmayan : Tromboembolizm (pulmoner embolizm ve derin ven trombozu dahil) (bkz.bölüm 4.4)

Gastro in testin al hastalıkları

Yaygın : Kabızlık ve ağız kuruluğu dahil olmak üzere hafif ve geçici

antikolinerjik etkiler

Yaygın olmayan : Abdominal distensiyon⁹_u

Seyrek : Pankreatit¹¹

Hepato-biliyer hastalıkları

Yaygın : özellikle tedavinin ilk dönemlerinde karaciğer aminotransferazlarında

(ALT, AST) geçici, asemptomatik yükselmeler (bkz. bölüm 4.4)

Seyrek : Hepatit (hepatoselüler, kolestatik veya mikst karaciğer hasarı dahil)¹¹

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın :Döküntü

Yaygın olmayan : Işığa duyarlılık reaksiyonu, alopesi

Kas-iskelct bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın :Artralji⁹

Seyrek :Rabdomiyoliz¹¹

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın olmayan : Üriner inkontinans, üriner retansiyon, idrar yapmada zorlanma¹¹ Üreme sistemi ve göğüs hastalıkları

Yaygın : Erkeklerde erektil disfonksiyon, kadınlarda ve erkeklerde azalmış

libido

Yaygın olmayan : Amenore, göğüs büyümesi, kadınlarda galaktore, jinekomastİ/erkeklerde göğüs büyümesiSeyrek:Priapizm¹²

Gebelik, pueperiyum durumları ve perinatal hastalıkları

Bilinmiyor : Yeni doğanlarda İlaç yoksunluk sendromu (bkz. bölüm 4.6)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın :Asteni, yorgunluk, ödem

Yaygın olmayan :Titreme, yüzde ödem, intihar girişimi*

Seyrek :Titreme ve ateş, sersemlik hissi, ani ölüm*

Araştırmalar

Çok yaygın : Yükselmiş plazma prolaktm düzeyleri⁸

Yaygın : Artmış alkalen fosfotaz¹⁰, yüksek kreatin fosfokinaz¹¹, yüksek gama

Glutamiltransferaz¹⁰, yüksek ürik asit¹⁰

Yaygın olmayan : Artmış total bilirubin

¹ Bütün başlangıç Vücut Kitle İndeksi (BMI) kategorilerinde klinik olarak anlamlı kilo artışı görülmüştür. Kısasüreli tedaviyi takiben (ortalama süre 47 gün) başlangıç vücut ağırlığına göre > %7 kilo artışı çok yaygın(%22.2), > %15 kilo artışı yaygın (%4.2) ve > %25 yaygın olmayan (%0.8) şekilde görülmüştür. Uzun sürelimaruziyette (en az 48 hafta) başlangıç vücut ağırlığına göre > %7, > %15 ve > %25 kilo artışı çok yaygındır(sırasıyla %64.4, %31.7 ve %12.3).

² Başlangıçta lipid disregülasyonu bulgusu bulunmayan hastaların açlık lipid değerlerindeki (toplam kolesterol,LDL kolesterol ve trigliseritler) ortalama artışlar daha yüksek olmuştur.

³ Sonradan yüksek seviyelere çıkan (> 6.2 mmol/L) başlangıçtaki açlık normal seviyeleri (<5.17 mmol/L) içinizlenmiştir. Açlık toplam kolesterol değerinin başlangıçtaki sınır değerlerden (> 5.17 - < 6.2 mmol/L), yüksekdeğerlere (> 6.2 mmol/L) kadar değişimi çok yaygındır.

⁴ Sonradan yüksek seviyelere çıkan (> 7 mmol/L) başlangıçtaki açlık normal seviyeleri (< 5.56 mmol/L) içinizlenmiştir. Açlık glukoz değerinin başlangıçtaki sınır değerlerden (> 5.56 - < 7 mmol/L), yüksek değerlere (> 7mmol/L) kadar değişimi çok yaygındır.

⁵ Sonradan yüksek seviyelere çıkan (> 2.26 mmol/L) başlangıçtaki açlık normal seviyeleri (< 1.69 mmol/L) içinizlenmiştir. Açlık trigliserid değerinin başlangıçtaki sınır değerlerden (> 1.69 - <2.26 mmol/L), yüksek değerlere(> 2.26 mmol/L) kadar değişimi çok yaygındır.

⁶ Klinik çalışmalarda, olanzapin ile tedavi edilen hastalarda Parkinsonizm ve distoni insidansı sayısal olarakplasebo verilenlere göre daha fazladır ancak istatistiksel olarak anlamlı derecede farklı değildir. Olanzapin İletedavi edilen hastalarda Parkinsonizm, akatizi ve distoni insidansı, titre edilmiş haloperidol dozları alanhastalardan daha azdır. Bireylerin önceden var olan akut ve tardif ekstrapiramidal hareketleri geçmişi hakkındadetaylı bilgi olmadığı durumda, olanzapinin daha az tardif diskmezi ve/veya diğer tardif ekstrapiramidalsendromlar yarattığı sonucuna varılamaz.

⁷ Olanzapin aniden kesildiğinde terleme, insomnia, tremor, anksiyete, bulantı veya kusma gibi akut semptomlarbildirilmiştir.

⁸ 12 haftaya kadar olan klinik çalışmalarda olanzapinle tedavi edilen hastalarda plazma prolaktinkonsantrasyonları normal taban çizgisinde olan prolaktin değerinin üst sınırını yaklaşık %30 aşmıştır. Buhastaların büyük çoğunluğunda bu yükselmeler genellikle hafif ve normal değerin üst sınırının 2 katı kadaraltında kalmıştır.

⁹ Birleşik Olanzapin Veritabanmdaki klinik çalışmalardan tespit edilen advers etkiler

¹⁰ Birleşik Olanzapin Veritabanında yer alan klinik çalışmalarda ölçülen değerlerin incelenmesine göre

¹¹ Birleşik Olanzapin Veritabamnı kullanarak tespit edilen sıklık ile pazarlama sonrası spontan bildirimlerdenbelirlenen advers etkiler.

¹² Birleşik Olanzapin Veritabanını kullanarak %95 güven aralığının en üst limitindeki tahmini sıklık ilepazarlama sonrası spontan bildirimlerden tespit edilen advers etkiler.

*Bu terimler ciddi advers olayları ifade eder fakat advers İlaç reaksiyonları tanımını karşılamazlar. Ciddiyetleri nedeniyle burada bahsedilmiştir.

Uzun süreli maruziyet (en az 48 hafta)

Kilo artışı, glukoz, toplam/LDL/HDL kolesterol veya trigliseritlerinde, klinik olarak anlamlı değişiklikler olan hastaların oranı zaman içinde artmıştır. 9-12 aylık tedaviyi tamamlayanyetişkin hastalarda ortalama kan glukozu artış hızı yaklaşık 6 ay sonra yavaşlamıştır.

Özel poyülasyonlara ilişkin ek bileiler

Demansı olan yaşlı hastalarda yapılan klinik çalışmalarda olanzapin tedavisi, ölüm ve serebrovaskü ler advers reaksiyonların . plaseboya göre daha yüksek insidansı ileilişkilendirilmiştir (bkz. bölüm 4.4). Bu hasta grubunda, olanzapin kullanımı ileilişkilendirilen ve çok yaygın görülen istenmeyen etkiler, yürümede anormallik vedüşmelerdir. Pnömoni, vücut sıcaklığında artış, letarji, eritem, görsel halüsinasyonlar veüriner inkontinans yaygın olarak görülmüştür.

Parkinsonla ilişkili ilaca bağlı (dopamin agonistleri) psikozu bulunan hastaların katıldığı klinik çalışmalarda, Parkİnson semptomlarında kötüleşme ve halüsinasyonlar çok yaygınolarak ve plaseboya göre daha sık bildirilmiştir.

Bİpolar mani hastalarında yapılan bir klinik çalışmada, olanzapinin valproatla birlikte kullanımı, %4.1 oranında nötropeniye neden olmuştur; bu duruma katkıda bulunan olası birfaktör, yüksek plazma valproat düzeyleri olabilir. Olanzapinin lityum veya valproatla birliktekullanımı, tremor, ağız kuruluğu, iştah artışı ve kilo alımı seviyelerinde artışa (> %10) nedenolmuştur. Konuşma bozukluğu da yaygın olarak bildirilmiştir. Olanzapinin lityum veyadivalproeksle birlikte kullanıldığı tedaviler boyunca hastaların %17.4’ünde, akut tedavi (6haftaya kadar) boyunca başlangıç kilosuna göre > %7 artış gözlenmiştir. Bipolar bozukluğuolan hastalarda reküransın önlenmesi için uzun süreli olanzapin tedavisi (12 aya kadar),hastalann %39.9’unun kilosunda başlangıç kilolarına göre > %7 artış ile ilişkilendirilmiştir.

Pediyatrik noüülasvon

Olanzapin, 13 yaşın altındaki çocuk hastalann tedavisi İçin endike değildir. Ergenler ve yetişkinlerin karşılaştınlması için hiçbir çalışma tasarlanmamış olmasına rağmen, ergençalışmalarından elde edilen veriler, yetişkin çalışmalarından elde edilenler ilekarşılaştırmıştır.

Aşağıda, yetişkin hastalara kıyasla ergen hastalarda (13-17 yaş) daha fazla sıklıkta rapor edilen veya sadece ergen hastalar ile yapılan kısa süreli klinik çalışmalarda bildirilen adversetkiler özetlenmektedir. Klinik olarak anlamlı kilo artışının (> %7) ergen hastapopülasyonunda benzer maruziyete tabi kalan yetişkinlere kıyasla daha sık meydana geldiğigörülmüştür. Kilo artışının ve klinik olarak anlamlı kilo artışı yaşayan ergen hastaların oranı,kısa süreli maruziyete kıyasla uzun süreli maruziyette (en az 24 hafta) daha büyük olmuştur.

Her sıklık grubu İçinde belirtilen advers reaksiyonlar azalan ciddiyete göre sıralanmıştır. Sıklık terimleri: Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10).

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın : Kilo alımı¹³, trigliserit düzeylerinde artış¹⁴, iştah artışı

Yaygın : Kolesterol düzeylerinde artış¹⁵

Sinir sistemi bozuklukları

Çok yaygın : Sedasyon (hipersomnia, letarji, somnolans dahil) .

Gastrointcstinal hastalıkları

Yaygın : Ağız kuruluğu

Hcpatobilier hastalıkları

Çok yaygın : Karaciğer aminotransferazlarında (ALT / AST; bkz. bölüm 4.4)

yükselmeler

Araştırmalar

Çok yaygın : Toplam bilirubin düzeyinde düşüş, GGT düzeyinde artış, plazma

prolaktin düzeylerinde artış¹⁶

Kısa süreli tedavi sonrası (ortalama süre 22 gün), başlangıç vücut ağırlığına (kg) göre > %7 kilo artışı çok yaygın (%40.6), > %15 kilo artışı yaygın (%7.1) ve > %25 kilo artışı da yaygın (%2.5) olarak görülmüştür. Uzunsüreli maruziyette (en az 24 hafta), hastaların %89.4’ünde başlangıç vücut ağırlığına göre > %7, %55.3’ünde >%I5 ve %29.l’İnde > %25 kilo artışı olmuştur.,

Sonradan yüksek seviyelere çıkan (> 1.467 mmol/L) başlangıçtaki açlık normal seviyeleri (< 1.016 mmol/L) için İzlenmiştir. Açlık trigliserit değerinin başlangıçtaki sınır değerlerden (> 1.016 - < 1.467 mmol/L), yüksekdeğerlere (> 1.467 mmol/L) kadar değişmiştir.

Sonradan yüksek seviyelere çıkan (> 5.17 mmol/L) başlangıçtaki açlık normal seviyelerindeki değişiklikler (< 4J9 mmol/L) yaygın olarak izlenmiştir. Açlık toplam kolesterol değerinin başlang.çtaki sınır değerlerden (>4.39 - < 5.17 mmol/L), yüksek değerlere (> 5.17 mmol/L) kadar değişimi çok yaygındır.^lsPlazma prolaktin düzeylerindeki artış, yetişkin hastaların %47.4’ünde rapor edilmiştir.

>2.5 mg/gün dozlannda olanzapinle tedavi edilen ergen hastalarda (13-17 yaş) %5 ve uzennde ve plasebodan 2 kat daha sık olarak gözlenen yan etkiler aşağıdaki gibidir;

Sedasyon , kilo artışı, baş ağrısı, iştah artışı, baş dönmesi, karın ağnsı^b, ekstremitelerde ağrı halsizlik, ağız kuruluğu

k hipersomnia, letarji, sedasyon ve somnolansı içerir alt ve Üst karın ağrısını içerir

>2.5 mg/gün dozlarında olanzapinle tedavi edilen ergen hastalarda (13-17 yaş) %2 ve üzerinde ve plasebodan 2 kat daha sık olarak gözlenen yan etkiler aşağıdaki gibidir;

Sedasyon³, kilo artışı, baş ağrısı, iştah artışı, baş dönmesi, ekstremitelerde ağrı, halsizlik, ağız kuruluğu, kabızlık, nazofarenjit, ishal, huzursuzluk, karaciğer enzimlerinde (ALT, AST)

yükselme , dispepsi, burun kanaması, solunum yolu enfeksiyonu^c, sinüzit, artralji, kas-iskelet sertliği.

hipersomnia, letarji, sedasyon ve somnolansı içerir

alanın aminotransferaz (ALT), aspartat amlnotransferaz (AST) ve hepatik enzim karaciğer enzimlerini

alt solunum yolları enfeksiyonu, solunum yollan enfeksiyonu, viral solunum yollan enfeksiyonu üst solunum yolları enfeksiyonu, viral üst solunum yollan enfeksiyonunu içerir.⁷

Şüpheli advers reaksiyonların raporlarım ası:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporianması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; Tel: O 800 314 00 08; Faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı vc tedavisi

Belirti ve semptomlar:

Doz aşımına ilişkin çok yaygın semptomlar (> %10 insidans) taşikardi, ajitasyon/saldırganlık, konuşma bozukluğu, çeşitli ekstrapiramidal semptomlar ve sedasyondan komaya kadardeğişen azalmış bilinç seviyesidir.

Tıbbi bakımdan anlamlı doz sekelleri arasında deliryum, konviilziyon, koma, olası nöroleptik malign sendrom, solunum depresyonu, aspirasyon, hipertansiyon veya hipotansiyon, kardiyakaritmi (aşın doz vakalarının < %2’sinde) ve kalp durması bulunmaktadır. 450 mg gibi düşükakut doz aşımı durumunda ölümcül sonuçlar bildirilmesine karşın, yaklaşık 2 g oral olanzapİnkullanımım takiben sağ kalım da bildirilmiştir.