5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik Grup: Paramanyetik MRG kontrast madde ATC kodu: V08C A06

Gadoversetamid, gadolinyum (paramanyetik özelliklere sahip ve MRG’deki kontrast artışı etkisinden sorumludur) ve versetamid ligandı içeren bir şelattır.

Bir MRG kontrast ajanının amacı, lezyonun içindeki sinyal şiddeti değişikliklerini indükleyerek bunun çevresindeki normal yapılardan ayırt edilmesini kolaylaştırmaktır. Bu nedenle, bir kontrast ajanın kullanılması lezyonun saptanması ve görüntülenmesiyle ilgili eşiği düşürebilir. Gadolinyum içeren MRG kontrast ajanları (gadolinyum esaslı şelatlar), proton Tl (boyuna) ve T2 (spin-spin) relaksasyon zamanlarını değiştirerek lokal manyetik ortamda dolaylı yoldan etki gösterecek şekilde tasarlanmıştır ve genellikle kullanılan

konsantrasyonda (0.1 mmol/kg) Tl ağırlıklı sekanslar kullanıldığında T2 kısalması anlamlı düzeyde değildir ve Tl kısalması üstün durumdadır.

Bir ekstrasellüler gadolinyum şelatı olan gadoversetamid, intravenöz uygulamadan sonra, ekstrasellüler sıvıda/boşlukta hızla dengelenir ve büyük oranda glomerüler fıltrasyonla elimine edilir. Bu özellikler nedeniyle, karaciğer görüntülemede kontrast uygulamasından sonra görüntünün elde edilmesinde zamanlama kritik öneme sahiptir. Karaciğer metastazlarında, gadolinyum içeren kontrast ajanın uygulanmasından sonraki ilk 90 saniye içinde tümörle bunu çevreleyen karaciğer dokusu arasındaki sinyal farkı anlamlı oranda artar. Bu nedenle, kontrast ajanın bolus enjeksiyonundan 20 saniye sonra, ajan hepatik arterlerde baskın durumdayken hızlı bir görüntüleme sekansı başlatılmalı, sonra da enjeksiyondan sonraki 60. saniyede, dominant portal venöz faz esnasında bir kez daha yapılmalıdır. Karaciğere giden kanın yaklaşık %20’sini ve %80’ini sırasıyla hepatik arterler ve portal venöz sistem sağladığından, erken (hepatik arteriyel fazdaki) görüntüler hipervasküler lezyonlar için optimum lezyon görülebilirliği sağlarken portal venöz faz görüntüleri hipovasküler lezyonlar için faydalı olmaktadır (metastatik lezyonların çoğu nispeten hipovaskülerdir ve portal venöz fazda, sinyal şiddeti kontrastı belirgin bir şekilde artırılmış olan karaciğere göre daha düşük olan alanlar olarak ortaya çıkan bu lezyonlar daha iyi görüntülenir). Görüntüleme üç dakikadan uzun bir süre geciktirildiği takdirde, kontrast ajanın karaciğer parankimi ve lezyonun (öm. metastaz) interstisyel boşluklarına difüze olarak lezyonu normal karaciğer parankimiyle izointens hale getirmesi nedeniyle hipovasküler ve hipervasküler lezyonların görülebilirliği azalabilir. Gecikmiş kontrast sonrası ya da dengelenme fazı görüntüleri (doz uygulamasından 5 dakikadan uzun bir süre sonra), lezyonların karakterizasyonuna yardımcı olur; örneğin metastazın merkezi kontrastı lezyonun interstisyel boşluğunda toplayabilir ve normal karaciğere göre hiperintens hale gelir. Kontrast artış patemindeki bu fark, lezyon karakterizasyonuna ve tanının güvenliliğine dayanılarak bir ayırıcı tanının formüle edilmesinde faydalı olmaktadır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Emilim

İntravenöz kullanım nedeniyle gastrointestinal yolla emilim söz konusu değildir.

Dağılım

Gadoversetamidin farmakokinetiği, iki kompartmanlı açık bir modele uymaktadır.

Normal erişkin deneklerde, uygulanan 0.1 mmol/kg dozda, 12 normal gönüllüde rezidüel metodu ile hesaplanan ortalama dağılım yarı ömrü 13.3 ± 6.8 dakikadır. Böbrek fonksiyon bozukluğu olmayan hastalarda (normal denekler ve SSS ya da karaciğer patolojisi bulunan hastalar dahil) ortalama dağılım hacmi 158.7 ± 29.0’dan 214.3 ml/kg’ye kadar ( aralık 116,4’ten 295.0’a kadar ) dır. Bu dağılım hacmi, (70 kg’lık bir vücut ağırlığı için yaklaşık 1015 İt.) ekstrasellüler sıvıya dağılan bir tıbbi ürün ile tutarlıdır. Hiçbir çalışmada, doz seviyesinin dağılım hacmine etkisi tutarlı değildir. Gadoversetamid, in vitro olarak proteinlere bağl anmamaktadır.

Biyotransformasyon

Doza yüksek derecede bağlı, idrardaki bozulmayan kompleks, gadoversetamid’in insanlarda oluşan anlamlı bir metabolizması olmadığını ortaya koymaktadır.

Eliminasyon

0.1 mmol/kg dozdaki eliminasyon yarı ömrü, sağlıklı gönüllülerde 1.49 ± 0.15 saat, böbrek fonksiyon bozukluğu olmayan hastalarda (normal denekler ve SSS ya da karaciğer patolojisi olan hastalar dahil) ise 2.11 ± 0.62 saat olarak saptanmıştır.

Gadoversetamidin sağlıklı deneklerdeki ortalama plazma klerensi (111.0 ± 14.1 ml/dak./1.73 m BSA), ortalama renal klerensten anlamlı derecede farklı değildir. Normal deneklerde ve karaciğer, SSS ve renal disfonksiyonlu çeşitli hasta kombinasyonlarında, renal gadoversetamid klerensi, toplam plazma klerensinin yaklaşık % 95’i olarak benzer sonuçlar elde edilmiştir. Bu sonuçlar ( renal klerens / toplam plazma klerensi oranı l’e yakındır) gadoversetamidin esas olarak böbrekler aracılığı ile temizlendiğini belirtmektedir.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum

Kinetik parametrelerin hiçbirinde doz düzeyinin (0.1 ila 0.7 mmol/kg) fonksiyonu olarak herhangi bir sistematik fark görülmemiştir. Bu nedenle, bu doz aralığında Optimark’ın kinetiği doğrusal gibi görünmektedir.

Ayrıca, farmakokinetik veriler 2-18 yaş arası pediyatrik hastalarda da değerlendirilmiştir. Farmakokinetik parametrelerde, yaşa bağlı, klinik açıdan anlamlı hiçbir etki gözlenmemiştir.

Optimark in vitro olarak proteinlere bağlanmaz.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Irk:

Optimark’ın farmakokinetiği ve eliminasyonu hedef populasyondaki (Santral sinir sistemi ya da karaciğer patolojisi) ırk özelliklerinden etkilenmemektedir.

Cinsiyet:

Yetişkin erkek ve bayan bireyler iki farmakokinetik çalışmaya kaydedilmiştir.

Farmakokinetik verilerde cinsiyete bağlı anlamlı farklar tespit edilmemiştir.

Yas etkileri:

Vücut ağırlığına göre düzeltildiğinde, gadoversetamid’in toplam vücut klerensi 2-11 yaş grubunda (143 ± 27.9 ml/saat/kg), 12-18 yaş grubunda (117 ± 26.1 ml/saat/kg) ve iki yetişkin popülasyonunda (19 - 64 ve >65 yaş gruplannda sırasıyla, 82.1 ± 16.8 ve 56.5 ± 9.7 ml/saat/kg) gözlemlenenden daha büyüktür. 2-11 ve 12-18 yaş gruplannda (sırasıyla, 1.4 ±

0.3 ve 1.6± 0.3 saat’1) eliminasyon yan ömrü, iki yetişkin popülasyonunda (19 - 64 ve >65 yaş gruplannda sırasıyla, 1.9 ± 0.5 ve 2.5± 0.5 saat’1) gözlemlenenden daha kısadır. Farmakokinetik verileri tespit edilen yaşlı hasta sayısı sınırlıydı (65 yaş üstü, N=3).

Böbrek yetmezliği:

Gadoversetamid plazma seviyeleri, azalan böbrek fonksiyonu ile lineer olarak artar; şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (CrCl<30 ml/dak.) bu altı kat azalmış bir gadoversetamid

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Geleneksel güvenlilik farmakolojisi, akut toksisite, üreme toksisitesi, lokal tolerans, antijenite ve genotoksisite, klinik olmayan çalışma verileri, insanlara yönelik özel bir tehlike ortaya koymamaktadır. Karsinojenite çalışması yapılmamıştır. Fare ve köpeklerdeki tekrarlanan doz toksisite çalışması, böbreklerdeki tübüler hücrelerde vakuollerin oluştuğunu, bu da etkinin reversibilitesini gösterdi. Herhangi bir fonksiyonel bozukluk gözlenmedi.