Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler

Aşağıda belirtildiği üzere tadalafıl ile etkileşim çalışmaları yürütülmüştür.

Diğer maddelerin tadalafıl üzerindeki etkileri

Tadalafıl temel olarak CYP3A4 tarafından metabolize edilir. Seçici bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazol (günde 400 mg), tek başına tadalafıl ile elde edilen EAA ve C_maksdeğerlerine kıyasla, tadalafıl (20 mg) maruziyetini (EAA) 4 kat ve C_maksT %22 oranındaartırmıştır. Bir CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 ve CYP2D6 inhibitörü olan proteaz inhibitörüritonavir (günde iki kez 200 mg), C_maks değerinde bir değişim olmaksızın, tadalafıl (20 mg)maruziyetini (EAA) iki kat artırmıştır. Her ne kadar spesifik etkileşimler çalışılmamışsa da,sakinavir gibi diğer proteaz inhibitörleri ve eritromisin, klaritromisin, itrakonazol ve greyfurtsuyu gibi diğer CYP3A4 inhibitörleri birlikte uygulanırken, bunların tadalafılin plazmakonsantrasyonunu artırması beklendiğinden dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.4.). Sonuçolarak, bölüm 4.8.’de listelenen istenmeyen etkilerin insidansı artabilmektedir.

Tadalafılin dispozisyonunda, taşıyıcıların (örneğin, p-glikoprotein) rollerinin ne olduğu bilinmemektedir. Bu nedenle taşıyıcıların inhibisyonu aracılığı ile ilaç etkileşimleriningörülme olasılığı vardır.

CYP3A4 indükleyicisi olan rifampisin, tek başına tadalafılle (10 mg) elde edilen EAA değerlerine kıyasla, tadalafıl EAA’m %88 azaltmıştır. Bu azalan maruziy etin tadalafılinetkililiğini azalttığı tahmin edilebilir; ancak azalan etkililiğin derecesi bilinmemektedir.Fenobarbital, fenitoin ve karbamazepin gibi diğer CYP3A4 indükleyiciler tadalafılin plazmakon santrasy onlarım dü şüreb ilm ektedir.

Tadalafılin diğer tıbbi ürünler üzerindeki etkileri

Klinik çalışmalarda, tadalafılin, nitratların hipotansif etkilerini artırdığı gösterilmiştir. Bu nedenle, herhangi bir formda organik nitrat alan hastalara tadalafıl uygulanmasıkontrendikedir (bkz. bölüm 4.3.). 150 deneğin, 7 gün boyunca günde 20 mg dozda tadalafıl vedeğişik zamanlarda 0,4 mg dil altı nitrogliserin aldığı bir klinik çalışmanın sonuçlarına göre,ilaç etkileşimi 24 saatten uzun sürede sonlanmış ve son tadalafıl dozundan 48 saat sonra artıktespit edilemez bir düzeye gelmiştir. Bu nedenle herhangi bir ORCAFİL dozu reçete edilmişve yaşamı tehdit eden bir durumda nitrat uygulanmasının tıbbi olarak gerekli görüldüğü birhastada, nitrat uygulaması yapılmadan önce en son ORCAFİL dozundan en az 48 saat geçmişolması gerekliliği dikkate alınmalıdır. Bu gibi durumlarda, nitratlar sadece yakın medikalgözetim altında ve uygun hemodinamik izleme ile uygulanmalıdır.

Doksazosin (günde 4 ve 8 mg) ve tadalafılin (günde 5 mg ve 20 mg tek doz) eş zamanlı uygulaması, bu alfa-blokörün kan basıncı düşürme etkisini anlamlı biçimde artırır. Bu etki, enaz 12 saat devam eder ve senkop dahil semptomatik olabilir. Bu nedenle, bu kombinasyonönerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4.).

Kısıtlı sayıdaki sağlıklı gönüllüde yapılan etkileşim çalışmalarında, bu etkiler alfuzosin ve tamsulosin ile bildirilmemiştir. Ancak, alfa-blokörleri ile tedavi edilen hastalarda ve özellikleyaşlılarda tadalafıl kullanılırken dikkatli olunmalıdır. Tedaviler en düşük doz ile başlatılmalıve kademeli olarak ayarlanmalıdır.

Klinik farmakoloji çalışmalarında, tadalafılin, antihipertansif bileşiklerin hipotansif etkilerini artırma potansiyeli araştırılmıştır. Bu araştırmada, kalsiyum kanal blokörleri (amlodipin),anjiotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri (enalapril), beta-adreneıjik reseptörblokörler (metoprolol), tiyazid diüretikler (bendrofluazid) ve anjiotensin II reseptör blokörler(değişik tip ve dozlarda, tek başına veya tiyazidler, kalsiyum kanal blokörleri, beta-blokörlerve/veya alfa-blokörler ile birlikte) dahil olmak üzere temel antihipertansif bileşikler üzerindeçalışılmıştır. Tadalafılin (20 mg dozun uygulandığı anjiotensin II blokörler ve amlodipin ileyapılan çalışmalar haricinde 10 mg) yukarıda belirtilen kategorilerle klinik olarak anlamlıhiçbir etkileşimi olmamıştır. Bir diğer klinik farmakoloji çalışmasında tadalafıl (20 mg), 4farklı sınıf antihipertansif ilaç ile kombine edilerek çalışılmıştır. Birden fazla antihipertansifalmakta olan hastalarda ayakta-kan basıncı değişimlerinin, kan basıncı kontrolü ile birdereceye kadar bağlantılı olduğu görülmüştür. Bu bakımdan, kan basınçları iyi kontrol edilmişolan hastalarda, azalma en az seviyede ve sağlıklı gönüllülerde görülenle benzer seviyedeolmuştur. Kan basınçları kontrol edilmemiş olan gönüllülerde, her ne kadar düşüş,gönüllülerin büyük çoğunluğunda hipotansif semptomlar ile bağlantılı olmasa da daha fazlaolmuştur. Eş zamanlı olarak antihipertansif ilaçları almakta olan hastalarda tadalafıl 20 mg,kan basıncında bir düşüşü indükleyebilmektedir ki (alfa-blokörler haricinde - aşağı bölümebakınız), bu da genelde, çok düşük seviyededir ve klinik olarak önemsizdir. Faz 3 klinikçalışma verilerinin analizi, tadalafıli antihipertansif ilaçlar ile ya da tek başına alanhastalardaki advers etkiler arasında hiçbir fark olmadığını göstermiştir. Ancak hastalara,antihipertansif ilaçlarla birlikte tedavi edildikleri zaman, kan basıncında olası bir düşüşolabileceğine dair uygun klinik tavsiye verilmelidir.

Bir klinik farmakoloji çalışmasında, 10 mg tadalafıl, seçici olmayan bir fosfodiesteraz inhibitörü olan teofılin ile uygulandığında hiçbir farmakokinetik etkileşim olmamıştır.Görülen tek farmakodinamik etki, nabızdaki küçük artıştır (3,5 bpm). Her ne kadar bu etkiküçük olsa da ve bu çalışmada klinik olarak anlamlılığı olmasa da, her iki ilaç birliktekullanılırken bu durumun dikkate alınması gerekir.

Tadalafılin, etinilestradiolün oral biyoyararlammında bir artışa sebep olduğu gösterilmiştir. Bunun klinik sonucu kesin olmamakla birlikte benzer bir artışın, terbutalinin oraluygulamasıyla da görülmesi beklenebilir.

Alkol konsantrasyonları (ortalama maksimum kan konsantrasyonu %0,08), tadalafıl ile eş zamanlı uygulamadan etkilenmemiştir. Buna ilaveten, alkol ile eş zamanlı uygulamadan 3 saatsonra tadalafıl konsantrasyonlarında hiçbir değişim görülmemiştir. Alkol, alkolabsorpsiyonunu maksimize edecek şekilde verilmiştir (gece alkol alımından 2 saat sonrasınakadar yemek yemeden). Tadalafıl (20 mg), alkolün sebep olduğu ortalama kan basıncındakidüşüşü artırmamıştır (0,7 g/kg ya da yaklaşık 80 kg ağırlığındaki bir erkekte, %40’lıkalkol’den [votka] 180 ml), fakat bazı gönüllülerde, postürel baş dönmesi ve ortostatikhipotansiyon gözlenmiştir. Tadalafıl daha düşük alkol dozları (0,6 g/kg) ile uygulandığızaman, hipotansiyon gözlenmemiştir ve baş dönmesi, tek başına alkol atımındaki ile benzersıklıkta meydana gelmiştir. Alkolün, kognitif fonksiyonlar üzerindeki etkisi tadalafıl (10 mg)ile artmamıştır.

Tadalafılin, CYP450 izoformları tarafından metabolize edilen tıbbi ürünlerin klerensini klinik olarak belirgin anlamda inhibe etmesi veya indüklemesi beklenmemektedir. Çalışmalartadalafılin, CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 ve CYP2C19 dahil olmak üzereCYP450 izoformlarmı inhibe etmediğini ya da indüklemediğini doğrulamıştır.

Tadalafıl, S-varfarin ya da R-varfarin (CYP2C9 substratı) maruziyeti (EAA) üzerinde klinik olarak anlamlı hiçbir etkiye sahip olmadığı gibi varfarin tarafından indüklenen protrombinsüresinde de bir değişime yol açmamıştır.

Tadalafıl, asetil salisilik asitten kaynaklanan kanama zamanındaki uzamaya etki etmemiştir.

Antidiyabetik bileşiklerle spesifik etkileşim çalışmaları yürütülmemiştir.

Özel populasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

ORCAFİL pediyatrik hastaların kullanımı için endike değildir. 18 yaş altındaki hastaların güvenliliği ve etkililiğine dair veri oluşturulmamıştır.