5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Alendronik asit, kalsiyum ve kolekalsiferol (Ardışık preparatlar) ATC kodu: M05BB05

Alendronat sodyum

Alendronat sodyum, yeni jenerasyon bir bifosfonattır. Beyaz, kristalize, higroskobik olmayan bir tozdur. Suda çözünür, alkolde zor çözünür ve kloroformda çözünmez.

Alendronat, osteoklasta bağlı kemik rezorpsiyonunun spesifik bir inhibitörü olarak etki eden bir bifosfonat olup pirofosfat analoğudur. Bifosfonatlar, kemikte bulunan hidroksiapatite bağlanan pirofosfatın sentetik analoğudur.

Bifosfonatlar P-C-P bağı içerdiklerinden enzimatik hidrolize dirençlidirler. Bifosfonatlar arasında en güçlü kemik rezorbsiyon inhibisyonu yapanlardan biri alendronattır. Alendronat mineralizasyon defektine neden olmadığı için birçok iskelet hastalıklarının tedavisinde kullanılmaktadır. Osteoporoz, paget hastalığı ve malignitelere bağlı hümoral hiperkalsemi tedavisinde etkinliği gösterilmiştir.

Bifosfonatlar in vitro olarak kalsiyum fosfat kristallerinin büyüme ve dissolüsyonunu, in vivo olarak da osteoklasta bağlı kemik rezorb siy onunu inhibe eder. Hücresel düzeyde alendronat kemik rezorbsiyonu bölgelerinde, özellikle osteoklastların altında yerleşme eğilimindedir. Osteoklastlar normal olarak kemik yüzeyine tutunur ancak aktif rezorbsiyonun göstergesi olan kabarık kenarlıklardan yoksundur. Alendronat osteoklastın bağlanmasına müdahale etmez

o

ancak osteoklastın aktivitesini inhibe eder. Sıçanlarda radyoaktif [ H] kullanılarak yapılan çalışmada, alendronatın osteoklast yüzeyine tutulmasının osteoblast yüzeyine tutulmasından 10 kat daha fazla olduğu görülmüştür.

Klinik etkinlik ve güvenlilik

Postmenopozal kadınlarda osteoporoz

Osteoporoz, kırık riskinin artmasına yol açan düşük kemik kütlesiyle karakterizedir. Hem kadın hem de erkeklerde oluşur, ancak daha çok kadınlarda menopozdan sonra, kemik döngüsünün arttığı ve kemik rezorbsiyon hızının kemik oluşum hızını aştığı dönemde daha sık görülür. Bu değişiklikler 50 yaşın üzerindeki kadınların anlamlı bir oranında progresif kemik kaybına ve osteoporoza neden olmaktadır. Bunun sonucunda sıklıkla kalça, omur, el bileği kırıkları oluşmaktadır. 50 - 90 yaş arasındaki kadınlarda kalça kırığı riski 50 kat, omur kırığı riski ise 15 - 30 kat artar. 50 yaşındaki kadınların yaklaşık %40’ının osteoporoza bağlı bir veya birden fazla omur, kalça ya da el bileği kırığı ile karşılaştığı tahmin edilmektedir.

Menopoz sonrası kadınlarda alendronatın kemik kütlesi ve kırık insidansına etkisi, aynı şekilde dizayn edilmiş iki başlangıç etkililik çalışmasında (n=994) ve Kırık Aralıkları Çalışmasında (FİT; n=6,459) değerlendirilmiştir.

Başlangıç etkililik çalışmasında alendronat 10 mg/gün ile ortalama kemik mineral yoğunluğu (KMY) plaseboya göreceli olarak 3 yılda %8.8, %5.9 ve %7.8 olarak omurga, femur boynu ve trokanterde ardışık olarak artar. Aynı zamanda toplam vücut KMY’si belirgin bir şekilde artar. Alendronatla tedavi edilen hastalarda bir veya daha fazla vertebra kırığı görülme oranı, plasebo tedavisine göre relatif olarak %48 (alendronat %3.2 ve plasebo %6.2) azalmıştır. 2 yıllık uzatma çalışmasında omurga ve trokanterdeki KMY artmaya devam etmiş ve femur boynu ile toplam vücutta sabit olarak devam etmiştir.

FİT çalışması, iki plasebo kontrollü çalışmayı kapsamaktadır: Başlangıçta en az 1 vertebral kırığı olan 2027 hastanın dahil edildiği 3 yıllık bir çalışma; ve başlangıçta vertebral kırığı olmayıp düşük kemik yoğunluğu olan %37’si osteoporozlu 4432 hastanın dahil edildiği 4 yıllık bir çalışma. Her iki çalışmadaki osteoporozlu hastaların tümünde alendronat; en az 1 yeni vertebral kırık oluşma insidansını %48, çoklu vertebral kırık oluşma insidansını %87, en az 1 yeni ağrılı vertebral kırık oluşma insidansını %45, herhangi yeni ağrılı kırık oluşma insidansını %31, kalça kırığı oluşma insidansını %54 oranında azaltmıştır. Çalışma sonuçları alendronatın, osteoporotik kırıkların en fazla görüldüğü bölgeler olan omurga ve kalça dahil, kırık insidansını devamlı biçimde azalttığını göstermiştir.

Erkeklerde osteoporoz

Postmenopozal kadınlara göre erkeklerde osteoporoza daha az rastlanılmasına karşın erkeklerde osteoporoza bağlı kırıklar daha sık meydana gelmektedir.

İki yıl süren bir çalışmada, osteoporozlu erkeklerde (31-87 yaş; ortalama 63) 10 mg/gün alendronatın etkinliği gösterilmiştir. İki yılda, plaseboya kıyasla alendronat 10 mg/gün alan erkeklerdeki KMY artışı şöyle olmuştur: Bel omurgası %5.3, femoral boyun %2.6, trokanter %3.1, total vücut % 1.6. Alendronat yaş, ırk, gonadal fonksiyon, başlangıçtaki kemik döngüsü hızı ve başlangıçtaki KMY’den bağımsız olarak etkili olmuştur. Postmenopozal kadınlarda yürütülmüş daha büyük çalışmalarla uyumlu olarak, plaseboya kıyasla 10 mg/gün alendronat alan 127 erkekte yeni vertebral kırık oluşma insidansı (%7.1 vs % 0.8) ve ayrıca boy kısalması (-2.4 vs -0.6 mm) azalmıştır.

Kalsiyum

Kalsiyum, insan vücudunda en fazla bulunan mineral olup kemik, diş, sinir, kas, kalp kası fonksiyonlarında ve kanda pıhtılaşma mekanizması üzerinde önemli rol oynamaktadır. Kalsiyum vücutta elektrolit dengesinin sağlanması ve çeşitli düzenleyici mekanizmaların fonksiyonlarının düzenli işlevi için gerekli bir esansiyel mineraldir. Plazmada kalsiyum 8.5 -10.4 mg/dL arasında bulunmaktadır. Albümin başta olmak üzere, serumdaki konsantrasyonun %45’i plazma proteinlerine bağlanır. Serumdaki konsantrasyonun %10’u ise sitrat ve fosfat gibi anyonik tamponlarla kompleks oluşturur.

Oral yoldan kalsiyum alınması, kalsiyum eksikliğinde iskeletin yeniden mineralizasyonunu sağlar.

D Vitamini

Kaynakları bakımından farklı, fakat yapı ve oluşumları yönünden birbirine benzeyen iki türlü D vitamini vardır. Bunlardan biri kalsiferol’dür (D2 vitamini). Bu madde bir ön-vitamin olan bitkisel kaynaklı ergosterol şeklinde besinler içinde alınır ve ciltte toplanır. Cildin ultraviyole ışınlarına maruz kalması sonucu ergosterol, kalsiferol’e (ergokalsiferol) dönüşür. Bu madde karaciğerde ve böbreklerde hidroksillenerek etkin (hormon) şekli olan 1,25 (OH)2Ü2 vitaminine dönüşür. Vitamin D’nin ikinci türü olan kolekalsiferol’dür (D3 vitamini). Bu madde dışarıdan alınamaz, vücutta sentezlenir. Bu nedenle gerçekte bir vitamin değil, bir hormon analoğunun prekürsörüdür. Kolekalsiferol, vücutta cildin stratum granulosum tabakasında sentez edilip depolanan ve 5a-kolestandan türeyen 7-dehidrokolesterol’ün cildin güneş ışığındaki ultraviyole ışınlarına maruz kalması sonucu oluşur. Kısmen, hayvansal kaynaklı besinler içinde alınır. Karaciğer ve böbreklerde biyotransformasyona uğrayarak etkin şekli olan 1,25-dihidroksikolekalsiferol’e [l,25-(OH)2Ü3 vitamini] dönüşür. İlaç endüstrisinde, ultraviyole ışınlar kullanılarak ergosterolden üretilir. Normal kimselerde kan dolaşımında l,25-(OH)2D3 (1,25-dihidroksikolekalsiferol) düzeyi 20-50 pg/mL kadardır; vitamin D’den oluşan esas kalsiyotropik hormon olarak kabul edilen bu madde, bağırsaktan kalsiyum emilimini artıran etkisi bakımından 25-hidroksikolekalsiferol’den gravimetrik olarak yaklaşık 100 kez daha güçlüdür; fakat daha fazla sentez edilen ve eliminasyon yanlanma ömrü daha uzun olan 25-hidroksikolekalsiferol, kanda 1000 kez daha yüksek konsantrasyonda bulunduğundan, bu metabolit D vitamini metabolitlerinin toplam kalsiyotropik etkinliğinde önemli bir paya sahiptir. Biyoanaliz için yapılan deneylerde, 25-dihidroksikolekalsiferol verildiğinde kalsiyum metabolizması üzerindeki etkisinin iki saatte başladığı ve yaklaşık sekiz saatte en yüksek düzeye ulaştığı tespit edilmiştir.

25-hidroksi türevi verildiğinde ise etki 6-8 saatten önce başlamaz ve etkinin en yüksek düzeye ulaşması için 1,5-2 gün geçmesi gerekir.

Vitamin D’nin iki temel görevinden biri vücutta kalsiyum ve fosfat tutulmasını sağlayıp bunların kan düzeyini yükseltmek; İkincisi de tutulan bu iki iyonun kandan kemik matrisine geçmesini sağlamaktır. Böylece kemik mineralizasyonu mümkün olur. D vitamini, kalsiyum ve fosfor metabolizmasını düzenler; kalsiyum, fosfor ve magnezyumun rezorpsiyonunu ve kullanımını kolaylaştırır. Kemiklerin sitrik asit içeriğini artırır ve raşitizmi önler. Yine D3 vitamininin önemi, kandaki fizyolojik kalsiyum seviyesinin sürdürülmesi ve normal kemikleşmenin sağlanmasında görülür. D3 vitamini, olası patolojik bir eksitabiliteye engel olur. Eksikliği halinde raşitizm, konvül siy onlara eğilim, iritabilite, uykusuzluk, halsizlik ve kas kuvvetsizliği, iştahsızlık gibi belirtiler ortaya çıkar. Gelişmede duraklama, diş çıkarma zorlukları, kemik yumuşamaları, spontan fraktürler ve diş çürümeleri, çoğunlukla D3 vitamini eksikliğinden ileri gelebilmektedir. Bu vitamin, diğerleri arasında kalsiyum metabolizması ile yakından ilgili olması bakımından ayrı bir yere sahiptir.

Sağlıklı bireylerin “günlük ihtiyacı karşılamak üzere gereksinim duydukları minimum miktarlar” ve “günlük maksimum müsaade edilebilecek toplam miktarlar (üst limit)” aşağıdaki gibidir:

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Alendronat sodyum (trihidrat): İntravenöz referans dozuna relatif olarak bir gece aç kaldıktan sonra, standart bir kahvaltıdan iki saat önce 5-40 mg arası değişen dozlarda alındığında alendronatın kadınlarda ortalama oral biyoyararlanımı %0.7’dir. Biyoyararlanım, alendronat standart bir kahvaltıdan yarım saat veya bir saat önce uygulandığında benzer şekilde yaklaşık %0.46 ve %0.39 azalır. Osteoporoz çalışmalarında alendronat günün ilk öğününden yarım saat önce uygulandığında etkilidir.

Alendronat standart kahvaltı ile veya iki saat sonrasına kadar uygulandığında biyoyararlanım göz ardı edilebilir. Alendronatın kahve veya portakal suyu ile birlikte alınması biyoyararlanımı yaklaşık %60 azaltır.

Sağlıklı gönüllülerde oral prednizon (20 mg, beş gün boyunca günde üç kez) verildiğinde alendronatın biyoyararlanımında klinik olarak anlamlı bir değişiklik meydana gelmemiştir (ortalama artış %20 ile %44 arasındadır).

Kalsiyum: İyonize kalsiyumun emilimi bağırsak mukozasında gerçekleşir. Uzun süreli ve yüksek dozlarda çözünmüş, iyonize kalsiyum alımıyla intestinal emilimi artar. Asidik ortam kalsiyum çözünürlüğünün artmasına sebep olur. Kalsiyumun emilimi hormon denetimi altındadır. Emilim oranı yaşla birlikte azalır, hipokalsemik durumlarda ise artar. Normal erişkinlerde emilen (ortalama 360 mg) kalsiyumun yarıdan biraz fazlası (190 mg), bağırsak salgı bezleri tarafından dışarı salındığı için net emilim 170 mg kadardır. Bu miktar idrarla atılan miktara eşittir.

D Vitamini: D2 ve D3 vitaminleri ince bağırsaktan emilir; bu olay besinsel lipid emiliminde olduğu gibi safra asitlerinin varlığını gerektirir. D3 vitamini daha çabuk ve daha fazla emilir. Karaciğer ve safra hastalıklarında ve steatore durumunda bu vitaminlerin emilimi azalır. Emilen D vitaminlerinin büyük kısmı şilomikronlara katılır ve lenf içinde kan dolaşımına geçer. l,25(OH)2D3 (1,25-dihidroksikolekalsiferol) bağırsaktan yaklaşık %90 oranında emilir.

Dağılım:

Alendronat sodyum (trihidrat): Sıçanlarda yapılan çalışmalar, alendronatın 1 mg/kg intravenöz uygulamasını takiben geçici olarak yumuşak dokulara dağıldığını göstermektedir. Fakat daha sonra hızlıca tekrar kemiklere dağılır veya idrarla atılır. Dağılımın ortalama sabit durum hacmi kemiklerde yaygın olup, insanlarda en az 28 litredir. Terapötik oral dozu takiben ilacın plazmadaki konsantrasyonu analitik olarak belirlenebilirlikten uzaktır (<5 ng/ml). İnsan plazmasında proteinlere bağlanma yaklaşık %78’dir.

Kalsiyum: Kalsiyumun büyük bir bölümü (yaklaşık 1000 mg) kemiklere bağlanmış durumdadır. Emilen kalsiyum iyonlarının %99’u kemik ve dişlerde depolanır. Kemikler ana kalsiyum deposunu oluşturur. Kemiklerle, vücut sıvıları arasında sürekli kalsiyum sirkülasyonu söz konusudur; kararlı durumda günlük giriş ve çıkış birbirine eşittir. İyonize kalsiyum gebelik süresinde plasentadan geçer ve emzirme döneminde anne sütüne karışır.

D Vitamini: D vitaminleri ve aktif metaboliti eri kanda özel bir D vitamini-bağlayan protein tarafından taşınırlar. Yanlanma ömürleri 3-4 hafta kadardır. Kanda en fazla bulunan fraksiyon

karaciğerde oluşan 25-(OH) metabolitidir; bunun yarılanma ömrü 19 gün, l,25-(OH)2 metabolitininki 3-5 gün kadardır. D vitaminleri oldukça lipofılik maddelerdir, karaciğerde ve yağ dokusunda birikirler; buradaki vitamin depo görevi yapar. Günlük vitamin alımındaki eksiklik veya yokluk; bu depo sayesinde altı aya kadar telafi edilebilir.

Bivotransformasvon:

Alendronat sodyum (trihidrat): Alendronatın insanlarda ya da hayvanlarda metabolize olduğuna dair bir kanıt bulunamamıştır.

Kalsiyum: Kalsiyum çözünmeyen tuzlarına dönüştürülerek vücuttan atılır.

D Vitamin: Vitamin D3 hızla karaciğerde hidroksilasyona uğrayarak 25-hidroksivitamin D3’e metabolize olur ve sonra böbreklerde biyolojik olarak aktif formu olan 1,25— dihidroksivitamin D3’e metabolize olur. Sonraki hidroksilasyon, eliminasyondan önce görülür. D3 vitamininin az bir oranı eliminasyondan önce glukuronidasyona uğrar.

Eliminasyon:

Alendronat sodyum (trihidrat): Alendronatın [14C] tek bir IV dozunu takiben radyoaktivitenin %50’si 72 saat içinde idrara geçer ve dışkıya çok az radyoaktivite geçer ya da hiç geçmez. Tek bir 10 mg dozluk IV alendronat uygulamasını takiben, renal klerensi 71 ml/dak’dır ve sistemik klerens 200 ml/dak’yı geçmez. Alendronatın IV uygulamasından 6 saat sonra, plazma konsantrasyonu başlangıç değerinin % 5’ine düşer. Alendronatın iskeletten serbest kalmasını yansıtan terminal yanlanma ömrünün insanlarda on seneyi aştığı tahmin edilmektedir. Alendronatın sıçanlann böbreklerinde asidik veya bazik taşıma sistemleriyle atılmadığı, bu nedenle insanlarda diğer ilaçlann atılımıyla etkileşmediği düşünülmektedir.

Kalsiyum: İyonize kalsiyumun %80’i dışkı ile, geri kalan kısmı da idrarla atılır. Kalsiyumun büyük bir kısmı laktasyon sırasında süte karışır, ayrıca çok az bir miktarı ter ile atılmaktadır.

D Vitamin: D vitamini metabolitlerinin büyük kısmı safra içinde atılırlar. 25-hidroksikolekalsiferol ve l,25(OH)2D3 enterohepatik dolaşıma girerler.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Alendronat: Alendronat 5-80 mg doz aralığında doğrusal farmakokinetik özellik gösterir. Kalsiyum: Kalsiyum emilimi, vitamin D miktan ile doğru orantılı olarak artar.

D Vitamin: Normal bireylerde, vitamin D çok yüksek dozlara kadar lineer bir emilim gösterir. Ancak endojen vitamin D miktarı, emilim bozuklukları, gıda alımı ve genetik durum, vitamin D emilimini etkiler.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Klinik öncesi çalışmalarda ilacın kemiklerde depolanmadığı ve idrarla atıldığı gösterilmiştir. Hayvanlarda 35 mg/kg kümülatif intravenöz dozlarda, kronik ilaç verilmesinde kemik doygunluğu kanıtı görülmemiştir. Klinik bilgi mevcut olmasa da, hayvanlarda olduğu gibi böbrek fonksiyonlarındaki yetersizliğin hastalarda alendronatın böbrekler yoluyla eliminasyonunu azaltacağı düşünülmektedir. Bundan dolayı böbrek fonksiyon yetersizliği olan hastalarda alendronatın kemikte daha fazla birikmesi beklenebilir (bkz. bölüm 4.2). Böbrek yetmezliği olan hastalarda aktif 1,25-dihidroksi vitamin D3 metabolitini oluşturma yetisi azalacaktır.

Karaciğer yetmezliği:

Alendronat metabolize olmadığı ve safra ile atılmadığından, karaciğer yetmezliği olan hastalarda gerçekleştirilen bir çalışma bulunmamaktadır. Doz ayarlaması gerekmez.

D3 vitamini yetersiz safra üretimine bağlı malabsorpsiyonu olan hastalarda yeterli oranda emilmeyebilir.

Yas:

Alendronatın biyoyararlanımı ve dispozisyonu (üriner atılım) yaşlı ve daha genç hastalarda benzer bulunmuştur. Doz ayarlamasına gerek yoktur.

Cinsiyet:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Alendronat, kalsiyum ve kolekalsiferol kombinasyonu ile toksikolojik çalışmalar yapılmamıştır.

Alendronat

Test edilen hayvan türlerinde, toksisitenin görüldüğü hedef organlar böbrekler ve gastrointestinal sistem olmuştur. Renal toksisite sadece oral >2 mg/kg/gün (önerilen dozun 10 katı) dozlarında gözlenmiş; sadece histolojik incelemede gözlenen değişim, renal fonksiyonda

gözlenmemiştir. Sadece rodentlerde görülen gastrointestinal toksisite, >2.5 mg/kg/gün dozlarında meydana gelmiş ve direk mukoza üzerindeki etkisinden kaynaklandığı

düşünülmüştür. Bu konuda daha fazla bilgi bulunmamaktadır.

2 2 Dişi sıçan ve farelerde sırasıyla 552 mg/kg (3.256 mg/m ) ve 966 mg/kg’lık (2.898 mg/m )

(27.600 ve 48.300 mg insan oral dozlarına* eşdeğer) tek oral dozlardan sonra, anlamlı oranda

letalite gözlenmiştir. Erkeklerde bu değerler biraz daha yüksektir: sırasıyla 626 ve 1280

mg/kg. Köpeklere 200 mg/kg’a (4.000 mg/m ) (10.000 mg insan oral dozuna* eşdeğer) kadar

uygulanan oral dozlarda letalite meydana gelmemiştir.

*Hasta ağırlığı 50 kg olarak kabul edilmiştir.

Kalsiyum/Vitamin D3

Kalsiyum karbonat ve vitamin D, özellikleri iyi bilinen ve yaygın kullanılan maddelerdir. Uzun süredir klinik çalışmalarda ve tedavilerde kullanılmaktadır. Toksisite, genellikle kronik doz aşımında görülebilen hiperkalsemi sonucunda gelişir.