5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer antineoplastik ajanlar, platin bileşikleri ATC kodu: L01XA03.

Etki mekanizması

OXATU, liyofılize toz şeklindedir. Etkin maddesi okzalipiatin, platin atomunun 1,2-diaminosiklohekzan (“DACH”) ve oksalat grubu ile kompleks oluşturduğu, platin esaslı ycııi bir bileşik sınıfına dahil olan antineoplastik bir ilaçtır. Okzalipiatin tek bir enantiomerdir: (SP- 4-2)-[(l/C2R)-Sikiohekzan-i,2-diamin-k/V, k/V ’] [etanedioato (2-)- kö1, kö1] platinyum.

Okzaliplatinin etki mekanizması tam olarak aydınlatılanlarmış olsa da, bu konuda yapılan çalışmalar, okzaliplatinin biyotransformasyon sonucu ortaya çıkan sulu türevlerinin hem inler hem de intra çapraz bağlar oluşturarak DNA ile etkileştiği ve bu şekilde DNA sentezini bozarak sitotoksik ve antitümör etkilere yol açtığını göstermiştir.

Farmakodinamik etkiler

Okzaliplatinin, insan kolorektal kanser modelini de içeren çeşitli tümör modeli sistemlerinde geniş spektrumlu bir in vitro siiotoksisite ve in vivo antitümör etkinlik göstermektedir. Okzalipiatin aynı zamanda birçok sisplatine dirençli çeşitli modellerde de in vitro ve in vivo etkinlik gösterir.

5-fluorourasil (5-FU) ile kombinasyon halinde, hem in vitro, hem de in vivo olarak sinerjistik sitotoksik bir etki gözlenmiştir.

Klinik etkinlik

Metastatik kolorektal kanserli hastalarda, 5-fluorourasil/folinik asidle (5-FU/FA) kombinasyon halinde OXATU’nun (2 haftada bir tekrarlanan 85 mg/m2) etkinliği üç klinik çalışmada bildirilmiştir:

* Birinci basamak tedavide, karşılaştırmalı 2 kollu faz III EFC2962 çalışmasında 420 hasta ya tek başma 5-FU/FA (LV5FU2, N=21ö) ya da OXATU ve 5-FU/FA kombinasyonuna (FOLFOX4, N=210) rastgele dağıtılmıştır.

* Daha Önceden tedavi görmüş hastalarda, karşılaştırmalı 3 kollu faz III EFC4584 çalışmasında bir irinotekan (CPT-li) + 5-FU/FA kombinasyonuna yamt vermeyen 821 hasta ya tek başma 5-FU/FA’ya (LV5FU2, N=275)t ya tek ilaç olarak okzaliplatinc (N=275) ya da okzalipiatin ve 5-FU/FA kombinasyonuna (FOLFOX4, N-271) rastgele dağıtılmıştır.

* Son olarak, kontrollü olmayan faz II EFC2964 çalışması tek başına 5-FU/FA yanıt vermeyen, okzalipiatin ve 5-FU/FA kombinasyonuyla (FOLFÖX4, N=57) tedavi edilen hastalan içermiştir.

Rastgele yöntemle gruplanmış iki klinik araştırmada, birinci basamak tedavide EFC2962 ve daha önceden tedavi görmüş hastalarda EFC4584’de, tek başma 5-FU/FA ile tedaviye kıyasla anlamlı olarak daha yüksek bir yamt oranı ve uzamış bir İlerlemesiz sağ kalım (ISK)/İlerlemeye kadar geçen süre (İKS) görülmüştür. Daha önceden tedavi görmüş ama tedaviye yanıt vermemiş hastalarla yürütülen EFC4584 çalışmasında, medyan genel sağ kalımda (GS) ÖXATU’nun kombinasyonu ile 5-FU/FA arasındaki farklılık istatistiksel anlamlılığa ulaşmamıştır.

*UD; Uygulanabilir değildir.

LV5FU2’ye Karşılık FOLFÖX4’le Medyan İlerlemesiz Sağ Kalım (İSK)/İlerlemeye Kadar Geçen Medyan Süre (İKS)

*UD: Uygulanabilir değildir.

LV5FU2’ye Karşılık FOLFOX4’le Medyan Genel Sağ Kalım (GS)

*UD: Uygulanabilir değildir.

Başlangıç düzeyinde semptomatik olan daha önceden tedavi görmüş hastalarda (EFC4584), tek başına 5-FU/FA ile tedavi edilenlere kıyasla OXATU ve 5-FU/FA ile tedavi edilenlerden daha büyük bir oranının hastalıkla ilgili semptomlarında anlamlı bir düzelme görülmüştür (%14.6’ya karşılık % 27.7, p=0.0033).

Daha önceden tedavi görmemiş hastalarda (EFC2962), yaşam kalitesi boyutlarından herhangi biri bakımından iki tedavi grubu arasında hiçbir istatistiksel olarak anlamlı farklılık bulunmamıştır. Bununla birlikte, yaşam kalitesi puanları genel olarak kontrol grubunda genel sağlık durumu ve ağrı ölçümleri açısından daha iyiyken, OXATU grubunda bulantı ve kusma açısından daha kötü olmuştur.

Adjııvan tedavide, karşılaştırmalı faz 111 çalışması MOSAİC (EFC3313) kapsamında, 2246 hasta (899 evre II/Duke* s B2 ve 1347 evre 111/Duke’s C) kolon kanserinin primer tümörünün total rezeksiyonundan sonra, ya tek başma 5-FU/FA [LV5FU2, N=1I23 (B2/0448/675)] ya

da OXATU ve 5-FU/FA kombinasyonuna [FOLFGX4, N-II23 (B2/C-451/672)1 rastgeie dağıtılmıştır.

EFC3313 Genel popülasyonda 3 yıl hastalıksız sağ kalım (ITT analizi)*

* medyan izlem: 44.2 ay (bütün hastalar en azından 3 yıi boyunca izlenmiştir).

Bu çalışma, ÖXATU ve 5-FU/FA kombinasyonunun (F01FGX4), tek başına 5-FU/FA’ya (EV5FU2) kıyasla 3 yıllık hastalıksız sağ kalım bakımından anlamlı bir genci avantajı olduğunu göstermiştir.

EFC 3313 Hastalığın evresine göre 3 yıllık hastalıksız sağ kalını (ITT analizi)1

Hastanın evresi Evre II | Evre III

(Dukc’s B2)_____I______(Puke’s €)

[ Tedavi kolu j LY5FU2 j FOLFOX4 j LV5FU2 ! FOLFOX*

* i &X Tt m VIK r\ A 2ra .-t a

i 3 yd hastalıksız sağ kalım ; 84.5 ; 87.4

65.8 72.8

j yüzdesi (% 95 Güven 1 (80.9-87.7) i (84.3-90.5) j (62.2-69.5) i (69,4-76.2) j

\ Hazard oranı (% 95 Güven j 0.79 ~j Ö.75 j

değerlendirilmiştir. Tedavi edilmekte olan hasta popülasyonunda (randomize şekilde ayrılarak tedavi edilen hastalar), objektif yanıt oranı sırasıyla % 52.1 ve % 40.8’dir. Progresyona kadar geçen ortalama süre (TTP, progresyonsuz sağkalım olarak tanımlanmıştır, PFS) sırasıyla 9.9 ve 8.7 aydır. Ortalama sağkalım İse sırasıyla 26 ve 19.2 aydır.

• Randomize, karşılaştırmalı faz III ECOG 3200 çalışmasında:

FOLFOX/bevasizumab (iki haftada bir 10 mg/kg vücut ağırlığı bevasizumab) kombinasyonu (293 hasta), FOLFOX kürü (292 hasta) ile karşılaştırıldığında, FOLFOX/bevasizumab kombinasyonu kolunda objektif yanıt oranı (% 22.2’ye karşılık % 8.6), ortalama progresyonsuz sağkalım (PFS, 7.5’a karşılık 4.5 ay) ve ortalama sağkalım (OS, 13.0’a karşılık 10.8 ay) değerlerinde anlamlı düzelmeler görülmüştür.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

Reaktit okzalipiatin türevleri, plazma ultrafi Eratında bağlanmamış platin karışımı olarak bulunmaktadır. Okzalipiatin uygulamasını takiben, ultrafıltre edilebilen platin seviyelerinin azalması üç fazlıdır, nispeten kısa iki dağılım (tı/2a=Ö.43 saat, t|/2p~i6.8 saat) ve uzun bir tenninai eliminasyon fazı (t}/2y=391 saat) ile karakterizedir, ÖXATU,nun 85 mg/m2Tik bir dozda 2 saatlik intravenöz infüzyonunu takiben elde edilen farmakokinetik parametreler, maksimum plazma konsantrasyonu 0.814 meg/mi ve dağılım hacmi 440 L şeklinde olmuştur.

Emilim:

Etkin bileşiklerin ayrı ayrı farmakokinetiği belirlenmemiştir. 1 ila 5 kürlük bir tedavide, 3 haftada bir 130 mg/m2 OXATlTnun ve 1 ila 3 kürlük bir tedavide 2 haftada bir 85 mg/m2 okzaliplatinin 2 saatlik bir infüzyonunu takiben, bağlanmamış aktif ve inaktif tüm platin türlerinin bir karışımını temsil eden, platin ultrafiltratmm farmakokinetiği aşağıdaki tabloda görülmektedir:

İki haftada bir 85 mg/m2 ya da öç haftada bir 130 mg/m2 çoklu okzalipiatin dozlarının ardından ultrafiltrattaki platin farmakokinetik parametre tahminlerinin özeti

Ortalama EAA0-4s ve Cmaks değerleri 3. kürde (85 mg/m2) vc 5. kürdc~7l3Ö^mg/m2) belirlenmiştir.

Ortalama EAA, VSs, Kİ, K1r0^ değerleri 1. kürde belirlenmiştir.

Csoı», Cmaks, EAA, EAA(M8, VSs ve Kİ değerleri bölümse! olmayan analiz kullanılarak belirlenmiştir.

11/2o, tj/2g, t|/2y (1.-3. kürler bileşik olmak üzere) kompartımanlı analiz kullanılarak belirlenmiştir

Dağılım:

2 saatlik bir infuzyonun sonunda, uygulanan platinin % 15’i sistemik dolaşımda bulunur ve geri kalan % 85 T hızla dokulara dağılır veya idrarla atılır, Eritrositlere ve plazmaya geri dönüşümsüz bağlanma, bu matrislerde eritrositlerin ve serum albumininin doğal yenilenmesine yakm bir yarı ömürle sonuçlanır. İki haftada bir 85 mg/m2 veya üç haftada bir 130 mg/m2’lik uygulamayı takiben plazma ultrafiltratmda hiç bir birikim gözlenmemiş ve bu matrisde kararlı duruma birinci kürde ulaşılmıştır. Bireyler arası ve birey içi değişkenlik genellikle düşüktür.

B i votransformas yon:

İn vitro biyotransformasyonun enzimatik olmayan yıkılma sonucu olduğu kabul edilmektedir ve sitokrom P450’nin aracılık ettiği diaminosiklohekzan (DACFI) halkası metabolizmasına dair hiçbir bulgu yoktur.

OXATU, hastalarda geniş çaplı bir biyotransformasyona uğrar ve 2 saatlik bir infuzyonun sonunda plazma ultrafiltratmda değişmemiş etkin madde tespit edilemez. Monokloro-, dikloro- ve diaqua-DACH platin türlerini içeren birçok sitotoksik biyotransformasyon ürünü, infüzyon sonrasında çeşitli inaktif konjugatlarla birlikte sistemik dolaşımda teşhis edilmiştir.

Eliminasvon:

Platin, ağırlıklı olarak idrarla atılır; renal klerensi esas olarak uygulamadan sonraki 48 saat içinde olur.

5. günde, toplam dozun yaklaşık % 54’ü idrarda % 3’ten azı feçesde saptanmıştır.

Doğrusallık / Doğrusal olmavan durum:

1 ila 5 kürlük bir tedavide, 3 haftada bir 130 mg/m2 okzaliplatinin ve 1 ila 3 kürlük bir tedavide 2 haftada bir 85 mg/m2 okzaliplatinin 2 saatlik bir infüzyonunu takiben, bağlanmamış aktif ve inaktif tüm platin türlerinin bir karışımım temsil eden, platin ultrafiltratı için C maks, EAA (ms ve EAA değerleri doz ile orantılı olarak artmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Böbrek yetmezliği:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tek doz ve çoklu doz çalışmalarında preklinik türlerde (fareler, sıçanlar, köpekler vc/veya maymunlar) belirlenen hedef organlar arasında kemik iliği, sindirim sistemi, böbrek, testisler, sinir sistemi ve kalp bulunmaktadır. Hayvanlarda gözlenen hedef organ toksisiteleri, kalp üzerindeki etkileri hariç olmak üzere, insan kanserlerinin tedavisinde kullanılan diğer platin içeren tıbbi ürünler ve DNA’ya hasar veren, sitotoksik tıbbi ürünlerinkiyle uyumludur.

Kalp üzerindeki etkiler sadece köpeklerde gözlenmiştir ve öldürücü ventriküler fibrilasyon ile birlikte elektrofızyolojik anormallik içermektedir. Kardiyak toksisite, yanlızca köpeklerde görüldüğü için değil, köpeklerde öldürücü olana (150 mg/m2) benzer dozlar insanlarda iyi tolere edildiği için köpeklere özgü kabul edilmektedir. Sıçan duyusal nöronları kullanılarak yapılan klinik öncesi çalışmalar, OXATU3ya bağlı, uyarılan merkeze ileten sinirlerle ilgili akut semptomların voltaj-geçitli Na+ kanallarıyla etkileşim sonucu ortaya çıkabileceğini düş ündürmektedir,

OXATU memeli hayvanlarda mutajenik ve klastojenik bulunmuştur ve sıçanlarda embriyo-lotai toksisite oluşturmuştur. Karsinojenik çalışmalar yapılmamış olmasına rağmen, OXATU olası bir karsinojen sayılmaktadır,