5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Oftalmolojikler, antienflamatuar ajanlar ATC kodu: S0IBA01

Etki Mekanizması

Güçlü bir kortikosteroid olan deksametazonun, enflamatuar yanıttaki ödem, fibrin birikimi, kapiller sızıntı ve fagositik göçü inhibe ederek enflamasyonu baskıladığı gösterilmiştir.
Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörü (VEGF), makula ödeminde konsantrasyonu artan bir sitokindir. Bu sitokin, damar geçirgenliğinin güçlü bir uyaranıdır. Kortikosteroidlerin VEGF ekspresyonunu inhibe ettiği gösterilmiştir. İlave olarak, kortikosteroidler kistoid makula ödeminin mediatörü olarak tanımlanan bazı prostaglandinlerin serbest bırakılmasını önlemektedir.

RVDT/SRVT

OZURDEX®’in güvenliliği, çok-merkezli, çift kör, randomize, sham kontrollü, aynı tasarıma sahip iki paralel çalışmada değerlendirilmiştir. Bu iki çalışma birlikte, deksametazon 350 jig ya da 700 ng implant veya sham implant ile tedavi edilmek üzere randomize edilen 1267 hastadan oluşmuştur (çalışma 206207-008 ve 206207-009). Toplam 427 hasta OZURDEX®, 414 deksametazon 350 fxg ve 426 hasta sham uygulanmak üzere randomize edilmiştir.

Toplu analiz sonuçları temelinde, OZURDEX* implant ile tedavide sham ile kıyaslandığında, istatistiksel olarak anlamlı ölçüde daha büyük bir yanıt insidansı görülmüştür (p <0.001).

Yanıt, tek bir implantm enjeksiyonundan 90 gün sonra, En İyi Düzeltilmiş Görme Keskinliği (EİDGK/BCVA)’da başlangıç dönemine göre >15 harf düzelme sağlanan hastalar şeklinde tanımlanmıştı.

Tek bir implant enjeksiyonundan sonra, EİDGK’de başlangıç dönemine göre >15 harf düzelme sağlama şeklindeki priıner etkinlik ölçümüne ulaşılan hastaların oranı Tablo l’de gösterilmektedir. Tedavi etkisi, ilk gözlem zamanı olan 30. günde görülmüştür. Maksimum tedavi etkisi 60. günde gözlenmiş ve yanıt insidansları arasındaki farklılık, enjeksiyondan sonraki 90 güne kadar tüm zaman noktalarında, shanva kıyasla OZURDEX* lehine istatistiksel olarak anlamlıdır. Gün 180’de sham’a kıyasla OZURDEX(K ile tedavi edilen hastalarda EİDGK’nde başlangıç dönemine göre >15 harf düzelme elde edilen yanıt vericiler sayısal olarak daha büyük bir oranda olmayı sürdürmüşlerdir.

Tablo 1. Çalışma Yapılan Gözde Başlangıç Dönemindeki En İyi Düzeltilmiş Görme Keskinliğinden >15 Harf Düzelme Sağlanan Hastaların Oranı (Toplu Sonuçlar, ITT Popülasyonu)

aSham’a kıyasla OZURDEX ile anlamlı derecede yüksek oran (p <0.001)

EİDGK’da başlangıç döneminden ortalama değişim tüm zaman noktalarında taklide kıyasla anlamlı derecede daha yüksekti.

Her iki Faz
III çalışmada ve toplu analizde EİDGK kümülatif yanıt eğrilerinde >15 harf (3 sıra) düzelme OZURDEX® ile taklide kıyasla anlamlı derecede farklıydı (p<0.001); OZURDEX<k’ tedavisindeki hastalarda EİDGK’da 3 sıra düzelme sağlanması sham tedavisindeki hastalardan daha erken dönemde gerçekleşti.

Altı aylık değerlendirme dönemi boyunca OZURDEX*’ görme kaybının engellenmesinde sham’dan sayısal olarak üstündü. Bu durum, OZURDEX® grubunda görme kaybı >15 harf olan hasta oranının daha düşük olmasıyla gösterilmiştir.

Her Faz
III çalışmada ve toplu analizde, gün 90"da OZURDEX® ile (-207.9 mikron) taklide kıyasla (-95.0 mikron) ortalama retina kalınlığı düşüktü ve başlangıç dönemine göre ortalama azalma anlamlı olarak daha yüksekti (p <0.001, toplu veriler). Gün 90’da EİDGK ile değerlendirildiği şekilde tedavi etkisi, böylelikle bu anatomik bulguyla desteklenmiş oldu.
Gün 180’de retina kalınlığında ortalama azalma (-119.3 mikron) taklide kıyasla anlamlı değildi.

EİDGK skoru <84 ya da optik koherans tomografi (OCT)ile retina kalınlığı >250 mikron ve araştırmacının görüşüne göre tedavinin riske sokmayacağı hastalar açık tasarımlı bir uzatma çalışmasında OZURDEXJ(’ tedavisi almak için elverişliydi. Açık tasarımlı dönemde tedavi edilen hastaların %98’ine ilk tedaviden 5 ila 7 ay sonra bir OZURDEX® enjeksiyonu yapıldı.

Başlangıç tedavisi için doruk yanıt açık tasarımlı çalışmada 60’ıncı günde görüldü. Ardışık iki OZURDEX0<’ enjeksiyonu uygulanan hastalarda kümülatif yanıt oranları açık tasarımlı çalışma dönemi boyunca, başlangıç fazında OZURDEX® enjeksiyonu uygulanmayan hastalara kıyasla daha yüksekti.

Yanıt vericilerin oranı, ilk tedaviye kıyasla ikinci tedaviden sonra her zaman noktasında daha yüksekti. Bunun yanı sıra, tedavinin 6 ay süreyle ertelenmesi, ikinci bir OZURDEX® yapılanlara kıyasla, yanıt verici oranlarının açık tasarımlı dönemde, tüm zaman noktalarında daha düşük olmasıyla sonuçlandı.

Üveit

OZURDEX*’in klinik etkinliği, üveitli hastalarda gözün arka segmentindeki non-enfeksiyöz oküler enfeksiyonda tek bir çok-ınerkezli, kör, randomize çalışma ile değerlendirilmiştir.

Toplam 229 hasta 350 ng ya da 700 ng deksametazon implant ya da sham almak üzere randomize edildi. Bunların arasından toplam 77’si OZURDEX®, 76’sı 350 |ig deksametazon ve 76’sı sham uygulanmak üzere randomize edildi. Hastaların toplam %95’i 26 haftalık çalışmayı tamamladı.

Çalışılan gözde vitröz bulanıklık skoru 8’inci haftada (primer sonlanım noktası) 0 olan hastaların oranı OZURDEX® (%46.8) ile sham’a (% 11.8) kıyasla 4 kat daha yüksekti (p<001). İstatistiksel üstünlük Tablo 2’de gösterildiği gibi 26 hafta (p<0.014) süreyle devam etti.

Kümülatif yanıt oranı eğrileri (bulanıklık skoru 0’a kadar geçen süre) OZURDEX® grubunda sham grubuna kıyasla istatistiksel olarak anlamlı derecede farklıydı (p<0.00l): deksametazon uygulanan hastalar daha erken yanıt verdi ve tedavi yanıtları daha yüksekti.

Vitröz bulanıklıktaki azalmaya görme keskinliğinde düzelme eşlik etmekteydi. Çalışma yapılan gözde 8*inci haftada EİDGK’da başlangıç dönemine göre en az 15 harf düzelme sağlanan hastaların oranı taklide (%6.6) kıyasla OZURDEX® (%42.9) ile 6 kattan fazlaydı.
p<0.001. İstatistiksel üstünlük, tablo 2’de gösterildiği gibi 3’üncü haftada elde edildi ve 26’ıncı haftanın sonuna kadar sürdürüldü (p<0.001).

Başlangıç döneminden 8’inci haftaya kadar, kurtarma ilaçlarına gerek duyulan hastaların yüzdesi taklide (%22.4) kıyasla OZURDEX® (%7.8) ile yaklaşık 3 kat daha düşüktü, p=0.012.

Tablo 2. Çalışma Yapılan Çözde, Vitröz Bulanıklık Skoru 0 Olan ve Başlangıç Dönemindeki En İyi Düzeltilmiş Görme Keskinliğinden >15 Harf Düzelme Sağlanan Hastaların Oranı (ITT Popülasyonu)

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Plazma konsantrasyonları. 6 aylık iki etkinlik çalışmasında; 350 ng veya 700 (ig deksametazon içeren intravitreal implant uygulamasından önce ve uygulamayı takip eden 7..
30., 60. ve 90’ıncı günlerde 21 hastalık alt gruplardan elde edilmiştir. 350 ng doz grubu için plazma deksametazon konsantrasyonu değerlerinin %95M ve 700 ng doz grubu için %86’sı kantitatif limitin (0.05 ng/mL) altındadır. En yüksek plazma konsantrasyonu değeri, 0.094 ng/mE ile 700 |ig grubundaki bir denekte gözlemlenmiştir. Plazma deksametazon konsantrasyonu, hastaların yaşı, vücut ağırlığı veya cinsiyeti ile ilgili bulunmamıştır.

Dağılım:

OZURDEX®’in tek intravitreal enjeksiyonunu takiben maymunlarla yapılan 6 aylık bir çalışmada, deksametazon vitröz hümorCm^’ı enjeksiyon sonrası 42. günde 100 mg/mL ve 91.
günde ise 5.57 ng/mL’dir. Enjeksiyon sonrası 6. ayda, deksametazon vitreusta tespit edilebilir durumdadır. Deksametazon konsantrasyonunun sıralaması retina >iris >siliyer cisim >vitröz humor >aköz humor >plazma şeklindedir.

Bivotransformasvon:

[14C]-deksametazonun insan korneası, iris - siliyer cisim, koroid, retina, vitröz humor ve sklera dokuları ile 18 saat inkübasyonunu takiben, in vitro metabolizma çalışmasında, herhangi bir metabolit gözlemlenmemiştir. Bu, tavşan ve maymun oküler metabolizma çalışmalarından elde edilen sonuçlarla uyumludur.

Eliminasyon:

Deksametazon safra ve idrardan atılabilen yağda ve suda çözünebilir metabolitlere dönüşür.

OZURDEXK matriksi, basit hidroliz vasıtasıyla yavaş bir şekilde laktik asit ve glikolik asite, daha sonra da karbondioksit ve suya parçalanmaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Plazma deksametazon konsantrasyonu, hastaların yaşı, vücut ağırlığı veya cinsiyeti ile ilgili bulunmamıştır.

Yaşlı hastalarda (> 65 yaş) herhangi bir doz ayarlaması gerekmemektedir.

OZURDEX®’in pediyatrik popülasyonda, retinal ven dalı tıkanıklığı (RVDT [BRVO]) veya santral retinal ven tıkanıklığını (SRVT [CRVO]) izleyerek gelişen maküler ödem ile ilişkili bir kullanımı bulunmamaktadır.

OZURDEX*’in pediyatrik popülasyonda üveit üzerindeki etkinliği ve güvenliliği belirlenmemiştir. Herhangi bir veri bulunmamaktadır.

OZURDEX* böbrek yetmezliği olan hastalarda incelenmemiştir; ancak bu popülasyonda herhangi özel bir önlem gerekli değildir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı çalışmalardaki etkinliği sadece insanlarda maruz kalman maksimum dozun yeteri kadar üzerindeki miktarlarda gözlemlenmiş olduğundan, bu sonuçlar klinik kullanım için çok düşük bir gösterge teşkil etmektedir.

OZURDEX* için mutajenite, karsinojenite. üreme veya gelişim toksisitesi verileri mevcut değildir. Deksametazonun topikal oftalmik uygulamayı takiben farelerde ve tavşanlarda teratojenik olduğu gösterilmiştir.

İmplantm tavşanlarda gözün arka segınentine uygulanmasından sonra, sağlıklı/tedavi edilmemiş gözde kontralateral difüzyon yoluyla deksametazon maruziyeti gözlenmiştir.