5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Beta-laktamaz inhibitörleri içeren penisilin kombinasyonlan ATC kodu: J01CR05

Etki mekanizması:

Birçok gram-pozitif ve gram-negatif aerobik ve anaerobik bakterilere karşı aktif, geniş spektrumlu, yarı-sentetik penisilin olan piperasilin, septum ve hücre duvan sentezini inhibe ederek bakterisid aktivite gösterir. Bir triazolilmetil penisilanik asit sülfon olan tazobaktam, birçok beta laktamazın, özellikle penisilinlere ve üçüncü kuşak da dahil sefalosporinlere karşı genellikle dirence neden olan plazmid enzimlerin kuvvetli inhibitörüdür. PANİZARO formülasyonunda tazobaktamın varlığı, normal olarak piperasiline ve diğer beta-laktam antibiyotiklerine dirençli ve beta-laktamaz üreten birçok bakterileri de içine alacak şekilde piperasilinin antibiyotik spektrumunu genişletip güçlendirir. Dolayısıyla, PANİZARO geniş spektrumlu bir antibiyotik ve bir beta-laktamaz inhibitörünün özelliklerini bir araya getirir. PANİZARO, piperasiline duyarlı mikroorganizmalann yanı sıra beta-laktamaz üreten piperasiline dirençli mikroorganizmalara karşı da son derece etkilidir.

Gram-negatif bakteriler: E. coli, Klebsiella
suşlan (K. oxytoca, K. pneumoniae
dahil,), Proteus
suşlan (P. vulgaris, P. mirabilis
dahil), Salmonella
suşlan, Shigella
suşlan, Neisseria gonorrhea, N. meningitidis, Moraxella
suşlan, (M catarrhalis
dahil), Haemophilus
suşlan (//. influenzae
[beta laktamaz negatif ampisilin rezistan suşlar hariç], H. parinfluenzae
dahil), Yersinia
suşlan gibi bakterilerin plasmid aracılığıyla beta laktamaz üreten ve beta laktamaz üretmeyen birçok türleri, Enterobacter
suşlan (E. cloacae, E. aerogenes
dahil), Citrobacter
suşlan (C. freundii, C. diversus
dahil), Providencia
suşlan, Morganella morganii, Serratia
suşlan (S. marcescens, S. liquifaciens
dahil), Pseudomonas aeruginosa
ve diğer Pseudomonas
suşlan (P. cepacia
dahil), Xanthamonas maltophilia, Acinetobacter
suşlan, Providencia rettgeri’
in birçok kromozomal beta laktamaz üreten ve beta laktamaz üretmeyen bakteri kültürleri. İn vitro
çalışmalarda, PANİZARO ve aminoglikozidler arasmda, multi-dirençli Pseudomonas aeruginosa’
ya karşı sineıjistik aktivite gözlenmektedir.

Gram-pozitif bakteriler: Streptococci (S. pneumoniae, S. pyogenes, S. agalactiae, S. viridans,
Grup C, Grup G), Enterococci (E. faecalis, E. faecium), Staphylococcus aureus
(metisilin/oksasiline dirençli S. aureus
hariç), S. epidermidis
’in (metisilin/oksasiline dirençli S. epidermis
hariç) beta laktamaz üreten ve beta laktamaz üretmeyen suşlan.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler:

Emilim:

En yaygm uygulama yolu, i.v. bolus enjeksiyondur. Bununla beraber, intramüsküler uygulandığında da etken maddeler iyi absorbe edilir. İntramüsküler enjeksiyonu takiben piperasilin ve tazobaktamm ortalama mutlak biyoyararlanımlan sırasıyla % 71 ve % 84’tür.

Dağılım:

Protein Bağlanması; Piperasilin ve tazobaktam bağlanması yaklaşık % 30’dur ve terapötik konsantrasyon limitleri üzerinde belirgin olarak sabittir. Tazobaktam ve piperasilinin bağlanması diğer bir bileşiğin varlığından etkilenmez.

Serebrospinal sıvıya geçiş; Sağlıklı gönüllülerde, 30 dakikalık 5 g/0.625 g PANİZARO infüzyonunun başlangıcından 2 saat sonra, serebrospinal sıvıdaki konsantrasyonlan, plazma değerlerinin % 2 ila 3’ü idi.

Doruk plazma konsantrasyonlanna, i.m. enjeksiyondan sonra 40 ile 50 dakikada, i.v. infüzyonu takiben ise derhal ulaşılır. Sağlıklı yetişkinlerde, tek veya çoklu dozlan takiben, PANİZARO kombinasyonunun plazma eliminasyon yanlanma ömrü 0.7 ile 1.2 saat arasmda değişir. Bu yarılanma ömürleri tek başına doz veya infüzyon süresinden etkilenmezler. Nötro-penik hastalarda, bir 4.5 g PANİZARO enjeksiyonundan sonra piperasilinin plazma doruk konsantrasyonu 277 mg/L, tazobaktamınki ise 34 mg/L’ye ulaşır. Plazma konsantrasyon zaman eğrileri altında kalan alanlar (AUC) 278 mg/L.h ve 41 mg/L.h idi.

PANİZARO ortalama doku konsantrasyonu plazmada % 50 ila 100 oranındadır.

PANİZARO konsantrasyonlan barsak mukozası, saira kesesi, safra, akciğer ve kemik gibi doku ve vücut sıvılarına geniş ölçüde dağılır.

Biyotransformasyon:

Piperasilin mikrobiyolojik olarak aktif desetil metabolitine metabolize olur. Tazobaktamın tek majör metaboliti inaktiftir.

Eliminasyon:

Piperasilin, öncelikle böbreklerden, idrarda dozun % 68’i hiç değişmemiş ilaç halinde atılır. Sarrada % 2’ye varan oranlarda piperasilin dozu saptanmıştır. Piperasilin atılımı, tazobaktamla birlikte alınmasından etkilenmez.

Tazobaktam, öncelikle böbreklerden, idrarda dozun % 80’i değişmemiş ilaç ve kalan doz da metabolit olarak atılır. Her bir bileşiğin büyüklüğü, böbrek yoluyla atılımın glomerular fıltrasyon ve net aktif tübüler sekresyon ile gerçekleştiğini düşündürür. Tazobaktamın idrarla atılımı, tahminen renal tübüler sekresyon kompetisyonuna bağlı olarak piperasilin varlığında azalmaktadır.

DoSrıısallık/Dogrusal olmayan durum:

PANİZARO doğrusal farmakokinetik özellik gösterir.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Böbrek Fonksiyon Bozukluğunda:

PANİZARO yanlanma ömrü, azalan kreatinin klerensi ile artmaktadır. Piperasilin ve tazobaktam için normal böbrek fonksiyonuna sahip hastalarla karşılaştınldığında, 20 mL/dk’nm altında kreatinin klerensinde bu artış sırasıyla iki ve dört katıdır.

Piperasilin/tazobaktam dozlanmn % 31 ila % 39’u ile birlikte tazobaktam metaboliti şeklinde vücuttan uzaklaştırılan tazobaktamın % 5 oranındaki dozu, hemodiyalizle uzaklaştırılır. Piperasilin dozunun % 5’i ve tazobaktam dozunun % 12,5’u peritoneal diyaliz ile diyalizata geçerken, tazobaktam dozu % 18’e kadar olan bir oranda tazobaktam metabolite şeklinde vücuttan uzaklaştırılır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenisite

Karsinojenisite çalışmalan piperasilin, tazobaktam veya kombinasyonları için yürütülmemiştir.
Mutajenisite

Piperasilin/tazobaktam mikrobiyal mutajenisite testlerinde negatiftir. Piperasilin /tazobaktam A sentezi tarifesiz DNA (UDS) testinde negatiftir. Piperasilin/tazobaktam memeli nokta mutasyonu (Çin hamster yumurtalık hücresi HPRT) testinde negatiftir. Piperasilin/tazobaktam bir memeli hücre (BALB/c-3T3) transformasyon testinde negatiftir. İn vivo,
piperasilin/tazobaktam sıçanlarda İ.V. doz kromozomal sapmaya neden olmaz.

Piperasilin mikrobiyal mutajenisite testlerinde negatiftir. Piperasiline maruz kalan bakterilerde (Rec miktarı) DNA haşan yoktur. Piperasilin UDS testinde negatiftir. Bir memeli nokta mutasyonu (fare lenfoma hücreleri) testinde, piperasilin pozitiftir. Piperasilin bir hücre (BALB/c-3T3) transformasyon testinde negatiftir. İn vivo,
piperasilin farelerde İ.V. doz kromozomal sapmaya neden olmaz.

Tazobaktam mikrobiyal mutajenisite testlerinde negatiftir. Tazobaktam UDS testinde negatiftir. Tazobaktam memeli nokta mutasyonu (Çin hamster yumurtalık hücresi HPRT) testinde negatiftir. Diğer bir memeli nokta mutasyonu (fare lenfoma hücreleri) testinde, tazobaktam pozitiftir. Tazobaktam bir hücre (BALB/c-3T3) transformasyon testinde negatiftir. Bir in vitro
sitojenetik (Çin ıamster akciğer hücreleri) testinde, tazobaktam negatiftir. İn vivo,
tazobaktam sıçanlarda İ.V. doz kromozomal sapmaya neden olmaz.

Üretkenliğin Bozulması

Sıçanlarda üreme çalışmaları piperasilin, tazobaktam veya piperasilin/tazobaktamdan dolayı üretkenliğin bozulduğuna dair bir kanıt ortaya çıkarmamıştır.