5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antipsikotikler ATC kodu: N05AX12

Etki mekanizması:

Aripiprazolün şizofrenideki etkililiğinin, dopamin D2 ve serotonin 5Hljıa reseptörlerindeki parsiyel agonist etki ile serotonin 5HT2 reseptöründeki antagonijst etkinin bir bileşimi ile başlatıldığı düşünülmektedir. Aripiprazol, dopaminerjjk hıperaktivitenin hayvan modellerinde antagonist özellikler ve dopaminefjik hipoaktivitenin hayvan modellerinde agonist özellikler göstermiştir.

Farmakodinamik etkiler:

In vitro aripiprazol, dopamin D2 ve D3, serotonin 5HTla ve 5HT2a reseptörle! ine yüksek afınite ile ve dopamin D4, serotonin 5HT2c ve 5HT7, alfaı-adrenerjik! ve histamin Hı-reseptörlerine ise orta derecede afınite ile bağlanır. Aripiprazol ayiŞıca serotonin geri alım bölgesinde orta derecede bağlanma afinitesi göstermişitir; muskarinik reseptörlere karşı kayda değer bir afinitesi yoktur. Dopamin ve serotoninialt tipleri dışındaki reseptörlerle olan etkileşimi aripiprazolün diğer klinik etkileıjini açıklayabilir.

2 haftalık süre boyunca günde 1 defa 0.5 ila 30 mg arasında değişen Aripiprazc dozları alan sağlıklı gönüllülerde, D2/D3 reseptör ligandı olan nC-raklopridih pozitron emisyon tomografisi ile tespit edilen caudata ve putamene bağlanmasında dozdan bağımsız olarak yavaşlama meydana gelmiştir.

Klinik Çalışma Bilgisi Yetişkinlerde şizofreni:

Pozitif ya da negatif bulgular gösteren 1,228 şizofrenisi olan hastanın yer aldığı kjsa süreli (4 ila 6 hafta) plasebo kontrollü üç çalışmada, aripiprazol plaseboya oraıjıla psikotik bulgularda istatistiksel olarak anlamlı derecede daha fazla iyileşme meydajna getirmiştir.

PAROKZOL, ilk tedaviye yanıt veren hastalarda tedavi sırasında klinik iyileşmedin sürdürülmesinde etkilidir. Haloperidol kontrollü çalışmalarda, 52 haftada tıbbi üri[ne yanıt veren hastaların oranı her iki grupta da benzerdir (aripiprazol %77 ve haloperijiol %73).

Aripiprazol grubunda toplam tedaviyi tamamlama oranı (%43) haloperidole orabla (%30) önemli ölçüde daha yüksektir. PANSS ve Montgomery-Asberg Depresjjon Ölçeğini de içeren ikincil sonlanım olarak kullanılan değerlendirme ölçeklerindeki mevcut skorlar haloperidolden daha fazla iyileşme sağladığım göstermiştir.

26 haftalık plasebo kontrollü çalışmada aripiprazol, relaps oranında önemli ölçüde dajha yüksek düşüşe sebep olmuştur, bu oran aripiprazol grubunda %34 ve plasebo grubunda %57 olarak bulunmuştur.

Ergenlerde şizofreni (13-17 yaş):

Pozitif ve negatif semptomlu 302 şizofreni ergen hastanın dahil olduğu 6 hafta plasebo kontrollü çalışmada, aripiprazol, plaseboya oranla, psikotik semptomla: istatistiksel olarak anlamlı ölçüde daha yüksek iyileştirilmesi ile ilişkilendirilmiştir.

Kilo artışı: klinik çalışmalarda aripiprazolün klinik olarak anlamlı kilo artışı ile ilişkili olmadığı gösterilmiştir.

314 hastanın katıldığı ve primer sonlamm noktası kilo kaybı olan 26 haftal|k, olanzapin kontrollü, çift körlü, çok uluslu şizofreni çalışmasında, olanzapirjle karşılaştırıldığında (N- 45, ya da hesaplanabilir hastaların %33’üdür) aripiprazol grubunda (N= 18, ya da hesaplanabilir hastaların %13’üdür) anlamlı derecede daha üz sayıda hastada başlangıca göre en az %7 oranında kilo artışı olmuştur (ör. Başlanğıç vücut ağırlığı ortalama 80.5 kg için en az 5.6 kg artış).

Lipid parametreleri: Yetişkinlerde plasebo kontrollü klinik çalışmalardan ljpid parametresi üzerindeki havuz analizinde, aripiprazolün total kolestrol, trigliserit, HpL ve LDL düzeylerinde klinik olarak ilişkili değişiklikleri etkilediği gösterilmemiştir.

Total kolestrol: Normal düzeyden (<5,18 mmol/1); yüksek düzeye (>6,22 mmc değişikliğin insidansı aripiprazol için % 2,5 ve plasebo için % 2,8 ve aripiprazol temel düzeyden ortalama değişiklik -0.15 mmol/1 (95% CI: -0.182, -0.115) ve plas için -0.11 mmol/l (95% CI: -0.148, -0.066)’dır.

1
/1
)

çin

;bo

Açlık Trigliserit: Normal düzeyden (<1,69 mmol/1); yüksek düzeye (> 2,26 mmcjl/1) değişikliğin insidansı aripiprazol için % 7,4 ve plasebo için % 7,0 ve aripiprazol için temel düzeyden ortalama değişiklik -0.11mmol/l (95% CI: -0.182, -0.046) ve plasebo için -0.07 mmol/1 (95% CI: -0.148, 0.007)’dir.

HDL: Normal düzeyden (>1,04 mmol/1); düşük düzeye (< 1,04 mmol/1) değişikliğin insidansı aripiprazol için % 11,4 ve plasebo için % 12,5 ve aripiprazol için terjnel düzeyden ortalama değişiklik -0.03 mmol/1 (95% CI: -0.046, -0.017) ve plasebo içib -

0.04 mmol/1 (95% CI: -0.056, -0.022)’dir. j

Açlık LDL: Normal düzeyden (<2,59 mmol/1); yüksek düzeye (>4,14 mmol/j) değişikliğin insidansı aripiprazol için % 0,6 ve plasebo için % 0,7 ve aripiprazol içijı temel düzeyden ortalama değişiklik -0.09 mmol/1 (95% CI: -0.139, -0.047) ve plasebp için -0.06 mmol/I (95% CI: -0.116, -0.012)’dir.

Bipolar 1 Bozuklukta Manik Episodlar:

Manik ya da karma episodlu Bipolar I Bozukluğu olan hastalarla gerçekleştirilen haftalık, değişken dozlu, plasebo kontrollü monoterapi çalışmaları, 3 haftalık süreide aripiprazolün manik bulguların azaltılmasında plaseboya oranla daha üstün etkinliiğe sahip olduğunu göstermiştir. Bu çalışmalar psikotik özellikli ve hızlı döngülü seyri ojan ya da olmayan hastaları kapsamaktadır.

Manik ya da karma episodlu Bipolar I Bozukluğu olan hastalarla gerçekleştirilen 3 haftalık, sabit dozlu, plasebo kontrollü monoterapi çalışmasında, aripiprazo plaseboya göre daha üstün etkinlik göstermemiştir.

Psikotik özellikli olan ya da olmayan manik ya da karma episodlu Bipolar Bozukluğu olan hastalarla gerçekleştirilen 12 haftalık plasebo ve aktif madfcle kontrollü monoterapi çalışmalarında, aripiprazol 3. haftada plaseboya göre daha üst etkinlik göstermiştir ve etkinin sürekliliği 12. haftada lityum ya da haloperidol karşılaştırılabilirdir. Ayrıca aripiprazol grubunda manik episoddan semptomaljik remisyona giren hasta oranları 12 haftada lityum ve haloperidol ile karş 11 aş tır ı labi oranlardadır.

Psikotik özellikli olan ya da olmayan manik ya da karma episodlu Bipolar I Bozukljağu olan ve 2 hafta boyunca terapötik serum seviyelerinde lityum veya valpjoat monoterapisine kısmen yanıt vermeyen hastalarla gerçekleştirilen 6 haftalık, plasbbo kontrollü çalışmada aripiprazolün ilave tedavi olarak eklenmesiyle manik semptomların azalmasında lityum veya valproat monoterapisine göre üstünlük sağlanmıştır.

an

le

ır

5.2. Farmakokinetik özellikler

Etkisini başlıca ana ilaç olan aripiprazol aracılığı ile gösterir. Aripiprazolün ortala|ma eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 75 saattir. Kararlı durum konsantrasyonlarına 14 gün ük doz uygulaması sonunda ulaşılır. Tekrarlanan dozlarda alındığında aripiprazolün vücutta birikmesi beklenmelidir. Aripiprazolün ve aktif metaboliti dehidro-aripiprazolün dağılımı gün içinde herhangi bir değişiklik göstermez. İnsan plazmasındaki başlıca metabolit olan dehidro-aripiprazolün, D2 reseptörlerine olan afinitesi temel bileşik o an aripİprazole benzer bulunmuştur.

Emilim:

Oral uygulamadan sonra aripiprazol iyi emilir; doruk plazma konsantrasyonlarına dozjun verilişini takip eden 3-5 saat içinde ulaşılır. Aripiprazolün presistemik metabolizması minimaldir. Tablet formunun mutlak oral biyoyararlanımı %87’dir. Aripiprazo iün biyoyararlanımı yemeklerle birlikte alındığında değişmez.

Dağılım:

Aripiprazol bütün vücutta yaygın şekilde dağılır ve görünen dağılım hacmi 4,9 L/kg’c Terapötik konsantrasyonlarda, aripiprazol başlıca albumin olmak üzere sen [m proteinlerine %99’dan daha yüksek bir oranda bağlanır. Aripiprazol proteinlere yüksjek oranda bağlanan varfarinin farmakokinetiğini ve farmakodinamiğini değiştirmemiştir bu da aripiprazolün varfarini proteine bağlandığı yerden uzakl aştırmadı ğ|nı düşündürmektedir.

ır.

Bi votransformas yon:

Aripiprazolün sisteme girmeden önceki metabolizması minimaldir. Aripiprazol yalgın olarak karaciğerde metabolize edilir ve başlıca üç adet biyotransformasyon ycjlağı vardır: dehidrojenasyon, hidroksilasyon ve N-dealkilasyon. İn vitro çalışmalara g|öre CYP3A4 ve CYP2D6 enzimleri aripiprazolün dehidrojenasyon undan

ve

hidroksilasyonundan sorumludur ve N-dealkilasyon CYP3A4 tarafından katalize ecjilir. Aripiprazol, sistemik dolaşımda baskın olan ilaç kısmını oluşturur. Kararlı dururfıda, aktif metabolit olan dehidro-aripiprazol, plazmadaki aripiprazol EAA’sının (Eğri Alanının) yaklaşık %39’unu temsil etmektedir.

Altı

Eliminasyon:

Aripiprazolün ortalama eliminasyon yarı ömürleri, hızlı CYP2D6 metabolizörlerijıde yaklaşık 75 saattir ve yavaş CYP2D6 metabolizörlerinde yaklaşık 146 saattir. Aripiprazolün toplam vücut klerensi 0,7 mL/dak/kg’dır ve başlıca karaciğer yoluyladıjr [l4C] işaretli tek bir aripiprazol dozunu takiben uygulanan radyoaktivitenin yakldşık %27’si idrarda ve % 60’ı feçeste bulunmuştur. Aripiprazolün %1’inden daha azı değişmeden idrarla atılır ve oral dozun yaklaşık %18’i feçeste değişmemiş olacak bulunur.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum

Kararlı durumda, aripiprazolün farmakokinetiği doz ile doğru orantılıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Ergenlerde (13-17 yaş):

Aripiprazolün ve dehidro-aripiprazolün 13 ila 17 yaş ergenlerdeki farmakokinet|ğı, vücut ağırlığındaki farklılıkların düzeltilmesinden sonra yetişkinler ile benzerdir.

Yaşlılarda:

Sağlıklı yaşlılar ve genç yetişkin gönüllülerde aripiprazolün farmakokinetiği açısından ne bir fark vardır ne de şizofrenik hastaların farmakokinetik analizinin üzerinde, popülasyonun yaşının ölçülebilir bir etkisi tespit edilmiştir.

Cinsiyet:

Sağlıklı erkek ve kadın gönüllülerde aripiprazolün farmakokinetiği açısından bir fârk yoktur. Şizofrenisi olan hastalarda popülasyon farmakokinetik analizinde cinsiyetin ölçülebilir bir etkisi yoktur.

Sigara Kullanımı ve Irk:

Popülasyon farmakokinetiği değerlendirmesi, klinik olarak ırkla ilişkili anlariılı farklılıklar olmadığını ya da sigara içmenin aripiprazolün farmakokinetiği üzerinde etkisi olmadığını göstermiştir.

Böbrek Hastalığı:

Genç sağlıklı deneklerle karşılaştırıldığında şiddetli böbrek hastalığı olan hastalar|i aripiprazol ve dehidro-aripiprazolün farmakokinetik özellikleri benzer bulunmuştur.

Karaciğer Hastalığı:

Değişik seviyelerde karaciğer sirozu olan gönüllülerdeki (Child-Pugh Kategorileri A B, ve C) tek doz çalışmaları, karaciğer bozukluğunun aripiprazol ve dehidro-aripiprazolün farmakokinetiği üzerinde önemli bir etkisi olmadığım göstermiştir fakat sadece Kategori C karaciğer sirozu olan 3 hasta ile yapılan bu çalışma hastaların metabolik kapasiteleri ile ilgili değerlendirme yapmak için yetersizdir.

5.3.Klinik Öncesi güvenlilik verileri

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

, geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrar-idoz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel veya üreme toksisitesi ve gelinim çalışmalarına dayalı olan insanlara yönelik özel bir tehlike ortaya koymamaktadır.

Toksikolojik olarak önemli etkiler yalnızca maksimum insan dozunun yeteri kadar katı dozlarda gözlenmiştir ve klinik kullanımdaki anlamı ya sınırlıdır ya da hiç yoktur Bunlar şunlardır: sıçanlarda 104 hafta 20 ilâ 60 mg/kg/gün’den sonra (maksimjum önerilen insan dozundaki ortalama kararlı durum EAA değerinin 3-14 katı veya mg bazında önerilen maksimum insan dozunun 6,5 ilâ 19,5 katı) doza bağlı adrenokorti toksisite (lipofüsin pigment akümülasyonu ve/veya parenkimal hücre kaybı) ve (ilişi sıçanlarda 60 mg/kg/gün’de (maksimum önerilen insan dozundaki ortalama kararlı durum EAA değerinin 14 katı ya da mg/m2 bazında önerilen maksimum insan dozumun

m2 kal

sonra (mg/m bazında önerilen maksimum insan dozunun 16 ilâ 81 katı), aripiprazo hidroksi metabolitlerinin sülfat konjügatlarınm çökmesinin bir sonucu olaj maymunların safrasında safra taşları oluşmuştur. İnsanlarda aripiprazolün presi sterin ik metabolizması maymunlara göre oldukça düşük olduğu için, günde 30 mg klinik doitda hidroksi aripiprazolün sülfat konjügatlarınm insan safrasındaki konsantrasyonları, maymunlarda bulunan safra konsantrasyonlarının % 6’sından daha yüksek değildir ve vitro solubilite limitlerinin oldukça altındadır. Dişi sıçanlarda tümorijenik olmayan yüksek doz insanlarda Önerilen dozun 7 katıdır.

19,5 katı) adrenokortikal karsinomlarda artış ve kombine adrenokorti|kal adenomlar/karsinomlar. Ayrıca, tekrarlanan 25 ilâ 125 mg/kg/gün oral dozlarından

ün ak

m

en

DNA zararı ve onarımını, gen mutasyonlarım ve kromozom hasarını değerlendiren bir dizi standart genotoksisite testinden elde edilen kanıtlara dayanarak aripiprazol insan için genotoksik risk değildir.

ar

Genç sıçan ve köpeklerde yapılan tekrarlanan doz çalışmalarında, aripiprazolün toksisite profili, yetişkin hayvanlarda gözlenenler ile kıyaslanabilirdİr ve nörotoksisite veya gelişim üzerine yan etkiler gözlenmemiştir.

Tüm standart genotoksisite deneylerine dayanılarak, aripiprazolün genotoksik olmadı düşünülmektedir. Aripiprazol hayvanlardaki üreme toksisitesi çalışmalarında fertilitejyi azaltmamıştır. Sıçanlarda sub-terapötik ve terapötik dozlarda (EAA’ya bağlı olarak) ye önerilen en yüksek klinik dozdaki ortalama kararlı durum EAA’sının 3-11 kutı maruziyete neden olan dozlarda olası teratojenik etkiler dahil, gelişim toksisiteisi gözlenmiştir. Gelişim toksisitesine neden olan dozlara benzer dozlarda matemdi toksisite gözlenmiştir.