5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antipsikotikler

ATC kodu: N05AX12

Etki mekanizması:

Aripiprazolün şizofrenideki etkililiğinin, dopamin D2 ve serotonin 5HTıa resept parsiyel agonist etki ile serotonin 5HT2 reseptöründeki antagonist etkinin bir başlatıldığı düşünülmektedir. Aripiprazol, dopaminerjik hiperaktivitenin hayvan m antagonist özellikler ve dopaminerjik hipoaktivitenin hayvan modellerinde agonist göstermiştir.

örlerindeki bileşimi ile odellerinde özellikler

Farmakodinamik etkiler:

In vitro, aripiprazol, dopamin D2 ve D3, serotonin 5HTıa ve 5HT2a reseptörlerine yüksek afınite ile ve dopamin D4, serotonin 5HT2c ve 5HT7, alfal-adrenerjik ve hislamin Hl-reseptörlerine ise orta derecede afinite ile bağlanır. Aripiprazol ayrıca serotonin geri alım bölgesinde orta derecede bağlanma afınitesi göstermiştir; muskarinik reseptörlere karşı kayda değer bir afinitesi yoktur. Dopamin ve serotonin alt tipleri dışındaki reseptörlerle olan etkileşimi aripiprazolün diğer klinik etkilerini açıklayabilir.

2 haftalık süre boyunca günde 1 defa 0.5 ila 30 mg arasında değişen Aripiprazol dozları alan sağlıklı gönüllülerde, D2/D3 reseptör ligandı olan nC-raklopridin pozitron emisyon tomografisi ile tespit edilen caudata ve putamene bağlanmasında dozdan bağımsız olarak yavaşlama meydana gelmiştir.

Klinik Çalışma Bilgisi Yetişkinlerde şizofreni:

Pozitif ya da negatif bulgular gösteren 1,228 şizofrenisi olan hastanın yer aldığı kısa süreli (4 ila 6 hafta) plasebo kontrollü üç çalışmada, aripiprazol plaseboya oranla psikotik [bulgularda istatistiksel olarak anlamlı derecede daha fazla iyileşme meydana getirmiştir.

PAROKZOL, ilk tedaviye yanıt veren hastalarda tedavi sırasında klinik sürdürülmesinde etkilidir. Haloperidol kontrollü çalışmalarda, 52 haftada tıbbi veren hastaların oranı her iki grupta da benzerdir (aripiprazol %77 ve haloperi Aripiprazol grubunda toplam tedaviyi tamamlama oranı (%43) haloperidole or; Önemli ölçüde daha yüksektir. PANSS ve Montgomery-Asberg Depresyon Ölçeğini ikincil sonlanım olarak kullanılan değerlendirme ölçeklerindeki mevcut haloperi dölden daha fazla iyileşme sağladığını göstermiştir.

iyileşmenin üne yanıt dol %73).

(%30) i de içeren skorlar

ur

26 haftalık plasebo kontrollü çalışmada aripiprazol, relaps oranında önemli ölçüde daha yüksek düşüşe sebep olmuştur, bu oran aripiprazol grubunda %34 ve plasebo grubunda %57 olarak bulunmuştur.

Ergenlerde şizofreni (13-17 yaş):

Pozitif ve negatif semptomlu 302 şizofreni ergen hastanın dahil olduğu 6 haftalık plasebo kontrollü çalışmada, aripiprazol, plaseboya oranla, psikotik semptomların istatistiksel olarak anlamlı ölçüde daha yüksek iyileştirilmesi ile ilişkilendirilmiştir.

ile ilişkili

Kilo artışı: klinik çalışmalarda aripiprazolün klinik olarak anlamlı kilo artışı olmadığı gösterilmiştir.

314 hastanın katıldığı ve primer sonlanım noktası kilo kaybı olan 26 haftalık, kontrollü, çift körlü, çok uluslu şizofreni çalışmasında, olanzapinle karşılaştırıldık 45, ya da hesaplanabilir hastaların %33’üdür) aripiprazol grubunda (N= 18 hesaplanabilir hastaların %13’üdür) anlamlı derecede daha az sayıda hastada başlan en az %7 oranında kilo artışı olmuştur (ör. Başlangıç vücut ağırlığı ortalama 80.5 az 5.6 kg artış).

olanzapin ında (N= ya da gıca göre kg için en

Lipid parametreleri: Yetişkinlerde plasebo kontrollü klinik çalışmalardan lipid parametresi üzerindeki havuz analizinde, aripiprazolün total kolestrol, trigliserit, HDl[ ve LDL düzeylerinde klinik olarak ilişkili değişiklikleri etkilediği gösterilmemiştir.

Total kolestrol: Normal düzeyden (<5,18 mmol/1); yüksek düzeye (>6,22 mmol/1) değişikliğin insidansı aripiprazol için % 2,5 ve plasebo için % 2,8 ve aripiprazol için temel düzeyden ortalama değişiklik -0.15 mmol/1 (95% CI: -0.182, -0.115) ve plasebo için -0.11 mmol/1 (95% CI: -0.148,-0.066)’dır.

Açlık Trigliserit: Normal düzeyden (<1,69 mmol/1); yüksek düzeye (>2 değişikliğin insidansı aripiprazol için % 7,4 ve plasebo için % 7,0 ve aripiprazol düzeyden ortalama değişiklik -0.11 mmol/1 (95% CI: -0.182, -0.046) ve plasebo mmol/1 (95% CI: -0.148, 0.007)’dir.

mmol/1) için temel için -0.07

26

HDL: Normal düzeyden (>1,04 mmol/1); düşük düzeye (< 1,04 mmol/1) değişikliğin insidansı aripiprazol için % 11,4 ve plasebo için % 12,5 ve aripiprazol için temel düzeyden ortalama değişiklik -0.03 mmol/1 (95% CI: -0.046, -0.017) ve plasebo için -0.04 mmol/1 (95% CI: -

0.056, -0.022)’dir.

Açlık LDL: Normal düzeyden (<2,59 mmol/1); yüksek düzeye (>4,14 mmol/1) değişikliğin insidansı aripiprazol için % 0,6 ve plasebo için % 0,7 ve aripiprazol için temel düzeyden ortalama değişiklik -0.09 mmol/1 (95% CI: -0.139, -0.047) ve plasebo için -0.06 mmol/1 (95% CI: -0.116, -0.012)’dir.

Bipolar I Bozuklukta Manik Episodlar:

Manik ya da karma episodlu Bipolar I Bozukluğu olan hastalarla gerçekleştirilen,

3 haftalık,

değişken dozlu, plasebo kontrollü monoterapi çalışmaları, 3 haftalık sürede aripiprazolün manik bulguların azaltılmasında plaseboya oranla daha üstün etkinliğe sahip olduğunu göstermiştir. Bu çalışmalar psikotik özellikli ve hızlı döngülü seyri olan ya dş olmayan hastaları kapsamaktadır.

Manik ya da karma episodlu Bipolar I Bozukluğu olan hastalarla gerçekleştirilen 3 haftalık, sabit dozlu, plasebo kontrollü monoterapi çalışmasında, aripiprazol plaseboya göre daha üstün etkinlik göstermemiştir.

Psikotik özellikli otan ya da olmayan manik ya da karma episodlu Bipolar I Bozu hastalarla gerçekleştirilen 12 haftalık plasebo ve aktif madde kontrollü çalışmalarında, aripiprazol 3. haftada plaseboya göre daha üstün etkinlik göste etkinin sürekliliği 12. haftada lityum ya da haloperidol ile karşılaştırılabilirdir aripiprazol grubunda manik episoddan semptomatik remisyona giren hasta oranları lityum ve haloperidol ile karşılaştırılabilir oranlardadır.

^luğu olan onoterapi )miştir ve Ayrıca 12 haftada

m

Psikotik özellikli olan ya da olmayan manik ya da karma episodlu Bipolar I Bozukluğu olan ve 2 hafta boyunca terapötik serum seviyelerinde lityum veya valproat monoterapisine kısmen yanıt vermeyen hastalarla gerçekleştirilen 6 haftalık, plasebo kontrollü çalışmada aripiprazolün ilave tedavi olarak eklenmesiyle manik semptomların azalmasında lityum veya valproat monoterapisine göre üstünlük sağlanmıştır.

Randomizasyon öncesi stabil fazda olan ve daha önce aripiprazol ile remisyo manik hastalarda yapılan, 74 haftaya uzatılmış 26 haftalık plasebo kontrollü aripiprazol, bipolar episodlarının tekrarlanmasının önlenmesinde, öncelikle episodlarının tekrarının önlenmesinde plaseboya göre üstünlük göstermiştir ancak (lepresyon episodlarının tekrarının önlenmesinde ise plaseboya göre üstünlük göstermemiştir.

ulaşmış Çalışmada, de mani

5.2. Farmakokinetik özellikler

Etkisini başlıca ana ilaç olan aripiprazol aracılığı ile gösterir. Aripiprazolün ortalama eliminasyon yan ömrü yaklaşık 75 saattir. Kararlı durum konsantrasyonlanna 14 günlük doz uygulaması sonunda ulaşılır. Tekrarlanan dozlarda alındığında aripiprazolün vücutta birikmesi beklenmelidir. Aripiprazolün ve aktif metaboliti dehidro-aripiprazolün dağılımı gün içinde herhangi bir değişiklik göstermez. İnsan plazmasındaki başlıca metabolit olan dehidro-aripiprazolün, D2 reseptörlerine olan afinitesi temel bileşik olan aripiprazple benzer bulunmuştur.

Emilim:

Oral uygulamadan sonra aripiprazol iyi emilir; doruk plazma konsantrasyonlarına dozun verilişini takip eden 3-5 saat içinde ulaşılır. Aripiprazolün presistemik metabolizması minimaldir. Tablet formunun mutlak oral biyoyararlanımı %87’dir. Aripiprazolün biyoyararlanımı yemeklerle birlikte alındığında değişmez.

Dağılım:

Aripiprazol bütün vücutta yaygın şekilde dağılır ve görünen dağılım hacmi 4,9 L/kg’dır. Terapötik konsantrasyonlarda, aripiprazol başlıca albüm in olmak üzere serum proteinlerine %99’dan daha yüksek bir oranda bağlanır. Aripiprazol proteinlere yüksek oranda bağlanan varfarinin farmakokinetiğini ve farmakodinamiğini değiştirmemiştir ve bu da aripiprazolün varfarini proteine bağlandığı yerden uzaklaştırmadığını düşündürmektedir.

Biyotransformasyon:

Aripiprazolün sisteme girmeden önceki metabolizması minimaldir. Aripiprazol yaygın olarak karaciğerde metabolize edilir ve başlıca üç adet biyotransformasyon yolağı vardır: dehidrojenasyon, hidroksilasyon ve N-dealkilasyon. İn vitro çalışmalara göre, CYP3A4 ve CYP2D6 enzimleri aripiprazolün dehidrojenasyonundan ve hidroksilasyonundan Sorumludur ve N-dealkilasyon CYP3A4 tarafından katalize edilir. Aripiprazol, sistemik dolaşımda baskın olan ilaç kısmını oluşturur. Kararlı durumda, aktif metabolit olan dehidro-aripiprazol, plazmadaki aripiprazol EAA’sının (Eğri Altı Alanının) yaklaşık %39’unu temsil etmektedir.

Eliminasyon:

Aripiprazolün ortalama eliminasyon yarı ömürleri, hızlı CYP2D6 metabolizörIerinc|e yaklaşık 75 saattir ve yavaş CYP2D6 metabolizörlerinde yaklaşık 146 saattir.

Aripiprazolün toplam vücut klerensi 0,7 mL/dak/kg’dır ve başlıca karaciğer yoluyladır.

[14C] işaretli tek bir aripiprazol dozunu takiben uygulanan radyoaktivitenin yaklaşık %27’si idrarda ve % 60’ı feçeste bulunmuştur. Aripiprazolün %1’inden daha azı değişmeden idrarla atılır ve oral dozun yaklaşık %18’i feçeste değişmemiş olarak bulunur.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum

Kararlı durumda, aripiprazolün farmakokinetiği doz ile doğru orantılıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Ergenlerde (13-17 yaş):

Aripiprazolün ve dehidro-aripiprazolün 13 ila 17 yaş ergenlerdeki farmakokinetiği, vücut ağırlığındaki farklılıkların düzeltilmesinden sonra yetişkinler ile benzerdir.

Yaşlılarda:

Sağlıklı yaşlılar ve genç yetişkin gönüllülerde aripiprazolün farmakokinetiği açısııidan ne bir fark vardır ne de şizofrenik hastaların farmakokinetik analizinin üzerinde, popülasyonun yaşının ölçülebilir bir etkisi tespit edilmiştir.

Cinsiyet:

Sağlıklı erkek ve kadın gönüllülerde aripiprazolün farmakokinetiği açısından bir Ş izofrenisi olan hastalarda popülasyon farmakokinetik analizinde cinsiyetin etkisi yoktur.

fa;

rk yoktur, ilebilir bir

ölçül

Sigara Kullanımı ve Irk:

Popülasyon farmakokinetiği değerlendirmesi, klinik olarak ırkla ilişkili anlamlı olmadığını ya da sigara içmenin aripiprazolün farmakokinetiği üzerinde etkisi göstermiştir.

’arklılıklar

(blmadığını

Böbrek Hastalığı:

Genç sağlıklı deneklerle karşılaştırıldığında şiddetli böbrek hastalığı olan aripiprazol ve dehidro-aripiprazolün farmakokinetik özellikleri benzer bulunmuştur.

hastalarda

Karaciğer Hastalığı:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

, geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrar-doz :oksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel veya üreme toksisitesi ve gelişim çalışmalarına dayalı olan insanlara yönelik özel bir tehlike ortaya koymamaktadır.

Toksikolojik olarak önemli etkiler yalnızca maksimum insan dozunun yeteri dozlarda gözlenmiştir ve klinik kullanımdaki anlamı ya sınırlıdır ya da hiç yoktjı: şunlardır: sıçanlarda 104 hafta 20 ilâ 60 mg/kg/gün’den sonra (maksimum öne: dozundaki ortalama kararlı durum EAA değerinin 3-14 katı veya mg/m2 bazmdja maksimum insan dozunun 6,5 ilâ 19,5 katı) doza bağlı adrenokortikal toksisite pigment akümülasyonu ve/veya parenkimal hücre kaybı) ve dişi sıçanlarda 60 mg (maksimum önerilen insan dozundaki ortalama kararlı durum EAA değerinin 14 mg/m2 bazında önerilen maksimum insan dozunun 19,5 katı) adrenokortikal kars|i artış ve kombine adrenokortikal adenomlar/karsinomlar. Ayrıca, tekrarlanan mg/kg/gün oral dozlarından sonra (mg/m2 bazında önerilen maksimum insan dozujr 81 katı), aripiprazolün hidroksi metabolitlerinin sülfat konjügatlarınm çökmesinin olarak maymunların safrasında safra taşları oluşmuştur. İnsanlarda aripiprazolün p metabolizması maymunlara göre oldukça düşük olduğu için, günde 30 mg hidroksi aripiprazolün sülfat konjügatlarınm insan safrasındaki konsantf, maymunlarda bulunan safra konsantrasyonlannın % 6’sından daha yüksek değildir solubilite limitlerinin oldukça altındadır. Dişi sıçanlarda tümorijenik olmayan en y insanlarda önerilen dozun 7 katıdır.

cadar katı r. Bunlar ililen insan önerilen (lipofusin (kg/gün’de çatı ya da inomlarda ilâ 125 un 16 ilâ bir sonucu iresi stemik ik dozda asyonlan, in vitro ilksek doz

DNA zararı ve onarımını, gen mutasyonlarmı ve kromozom hasanm değerlendi standart genotoksisite testinden elde edilen kanıtlara dayanarak aripiprazol in genotoksik risk değildir.

re

n bir dizi sanlar için

Genç sıçan ve köpeklerde yapılan tekrarlanan doz çalışmalarında, aripiprazolüb toksisite profili, yetişkin hayvanlarda gözlenenler ile kıyaslanabil irdir ve nörotoksisite veya gelişim üzerine yan etkiler gözlenmemiştir.

Tüm standart genotoksisite deneylerine dayanılarak, aripiprazolün genotoksik olmadığı düşünülmektedir. Aripiprazol hayvanlardaki üreme toksisitesi çalışmalarında fertiliteyi azaltmamıştır. Sıçanlarda sub-terapötik ve terapötik dozlarda (EAA’ya bağlı olarak) ve önerilen en yüksek klinik dozdaki ortalama kararlı durum EAA’sının 3-11 katı maruziyete neden olan dozlarda olası teratojenik etkiler dahil, gelişim toksisitesi gözlenmiştir. Gelişim toksisitesine neden olan dozlara benzer dozlarda matemal toksisite gözlenmiştir.