FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ

Farmakodinamik Özellikleri

Parasetamol: Analjezik ve antipiretik etkilidir.

Analjezik etki: Başlıca merkezi sinir sisteminde prostaglandin sentezini inhibe etmesinden kaynaklanır. Ayrıca prostaglandinler periferik sinir uçlarında ağrı duyusu taşıyan sinir liflerini ağrı yapıcı maddelerine karşı daha duyarlı hale getirdiğinden bunların inhibisyonu ile ağrı eşiği yükselir, ağrı impulsu doğuşu ve iletimi de azalır.

Antipiretik etki: Hipotalamusun preoptik bölgesindeki termoregülasyon merkezi üzerindeuyarıcı etkisi olan prostaglandin E2 sentezinin inhibisyonu yoluyla olur. Sonuç olarak deri damarlarının vazodilatasyonu ve terlemenin artmasıyla ısı kaybı fazlalaşır. Temperatür düşer.

Klorfeniramin maleat: Antihistaminik ve antimuskarinik etkilidir.

Antihistaminik etki: Klorfeniramin periferik histamin Hı-reseptörlerinde histamin etkisini kompetetif olarak antagonize ederek üst solunum yollarının allerjiye bağlı semptomlarında iyileşme sağlar.

Antimuskarinik (Antikolinerjik) etki: Klorfeniramin burun mukozasının salgı bezlerindeki muskarinik (M3) reseptörlerde asetilkolin etkisini antagonize eder. Burun akıntısını keser, burunda kuruluk hasıl eder.

Psödoefedrin hidroklorür: Nonselektif olarak alfa-ve beta- adrenerjik reseptörlerde agonist etki gösteren bir sempatomimetik amindir. Ayrıca sempatik sinir uçlarından noradrenalin salınmasını arttırarak etki gösterir. Psödoefedrin solunum yolları mukozasındaki damarlardaki alfa-adrenerjik reseptörleri uyararak vazokonstriksiyon hasıl eder. Bunun sonucu olarak burun mukozasındaki şişkinliği, ödem,hiperemi ve konjesyonu giderir, nazal hava akımını kolaylaştırır. Sinüs sekresyonlarının boşalması kolaylaşır ve kapanmış olan östaki borusu orifislerinin açılmasına yardımcı olur. Santral sinir sistemine etkisi diğer sempatomimetiklerden çok daha azdır.

Farmakokinetik Özellikleri

Absorpsiyon:

Parasetamol: Ağız yoluyla alındığında çabuk ve hemen hemen tümüyle absorbe olur. Doruk plazma konsantrasyonları ½ - 2 saatte oluşur ve 650 mg’ a kadar dozlardan sonra 5-20 mcg/ml düzeyindedir. Analjezik etki 30 dakikada başlar. 1-3 saatte maksimuma varır ve 3-4 saat sürer. Çok karbonhidrat içeren bir yemek absropsiyonu azaltır.

Klorfeniramin maleat: Oral yolla iyi absorbe olur. Ancak ilk geçiş etkisi nedeniyle bir dozun ancak % 35-60’ ı sistemik dolaşıma erişir. 4 mg’ lık bir oral dozdan sonra 5. 9 ng/ml düzeyinde ortalama doruk plazma konsantrasyonları 2-6 saatte oluşur. Antihistaminik etki 6 saat içinde görülür ve 4.8 saat sürer.

Psödoefedrin hidroklorür: Sindirim kanalından çabuk ve hemen hemen tümüyle absorbe olur.

60 mg lık bir oral dozdan sonra 180-300 ng/ml’ lık doruk plazma konsantrasyonları 1.39-2 saatte oluşur. Nazal dekonjestan etki 30 dakikada görülür ve 4-6 saat sürer.

Dağılım

Parasetamol: Dokulara yaygın olarak dağılır. Anne sütüne ve plasenta yoluyla fötusa geçer, plazma proteinlerine bağlanma oranı ortalama % 25 olup kandaki konsantrasyona göre % 20- 50 arasında değişir. Dağılım hacmi 0.95 l/kg dır.

Klorfeniramin maleat: Dokulara yaygın biçimde dağılır. İn vitro proteine bağlanma oranı % 69-72’ dir. Kararlı durumda dağılım hacmi (VDss) erişkinlerde 2.5-3.2 l/kg, çocuklarda 3.8 l/kg dır.

Psödoefedrin hidroklorür: 60 mg lık bir oral dozdan sonra kararlı durumda ortalama dağılım hacmi 2.4 l/kg dır. Psödoefedrinin plasentadan geçtiği ve serebrospinal sıvıya girdiği kabul edilmektedir. Verilen bir dozun % 0.5’ i anne sütüne geçer.

Metabolizma

Parasetamol: Verilen bir oral dozun % 90-95’ i karaciğerde metabolitlere dönüşerek, % 3’ü ise değişmemiş molekül olarak vücuttan atılır. Başlıca metabolitleri sulfat, sistein ve glukuronid konjugeleridir.

Klorfeniramin maleat: Bağırsak mukozasından ve karaciğerden geçerken yoğun biçimde metabolize olur. Verilen bir dozun % 20’ si değişmeden idrarla vücuttan atılır. Kalanı ise metabolitler şeklinde idrarla çıkar.

Psödoefedrin hidroklorür: Verilen bir dozun % 55-99’ u değişmeden idrarla atılır. Absorbe olan miktarın % 1’ den azı karaciğerde N-demetilasyonla inaktif bir metabolite dönüşür.

Atılım:

Parasetamol: Verilen dozun % 3’ ü değişmeden, % 90-95’ i metabolitler şeklinde böbrek yoluyla vücuttan atılır. Yarı ömrü 1-4 saat (ortalama 2.7 saat) renal klerensi 5 ml/dak dır. Yarı ömrü karaciğer hastalığında, akut doz aşımında,prematüre ve yeni doğmuşlarda uzar, Parasetamol hemodiyalizle dolaşımdan uzaklaştırılabilir.

Klorfeniramin maleat: İlacın çoğu metabolitler şeklinde idrarla vücuttan atılır. Yarı ömrü erişkinlerde 12-13 saat, çocuklarda 9.6-13.1 saattir. İdrarın alkalinizasyonu atılımı geciktirir.

Psödoefedrin hidroklorür: Verilen bir dozun % 55-96’ sı değişmeden idrarla atılır.

Eliminasyon yarı ömrü asit idrarda (pH5) 3-6 saat, alkalen idrarda (pH8) 9-16 saattir. Renal klerensi 7.3-7.6 ml/dak/kg dır.

Klinik öncesi güvenlilik verileri

Parasetamol

Akut Toksisite:

Parasetamol yetişkin sıçanlara ve kobaylara oral yoldan verildikten sonra hafif toksik olduğu saptanmıştır. Farelerde ve yenidoğan sıçanlarda önemli oranda daha fazla toksik olmasının sebebi ise, muhtemelen, farelerde maddenin farklı bir metabolizmasının bulunması ve yenidoğan sıçanlarda hepatik enzim sisteminin olgunlaşmamış olmasıdır.

Köpeklere ve kedilere daha yüksek dozlarda verildiğinde kusmaya sebep olmuştur; bu nedenle bu hayvan cinslerinde oral LD50 değeri saptanamamıştır.

Kronik Toksisite:

Toksik dozların verilmesinin ardından deney hayvanlarında yavaş kilo artışı, diürez, asidüri ve dehidratasyon ile enfeksiyonlara karşı duyarlılık artışı gibi etkiler gözlenmiştir. Otopsi sırasında, abdominal organlarda kan akımı artışı, intestinal mukoza irritasyonu gözlenmiştir.

Mutajenik ve Tümörojenik Potansiyeli:

Sıçanlarda, hepatotoksik doz düzeyinde potansiyel bir genotoksisite gözlenmiş ve bu bulgu doğrudan bir DNA hasarı olarak değil, hepatotoksisite/miyelotoksisitenin dolaylı bir sonucu olarak açıklanmıştır. Dolayısıyla, bir eşik doz varsayılabilir. Diyeti 6.000 ppm'e kadar olan erkek sıçanlarda yapılan 2 yıllık bir çalışmada parasetamolün karsinojenik aktivitesine ilişkin herhangi bir bulgu bildirilmemiştir. Mononükleer hücre lösemisi insidansının artmasından dolayı dişi sıçanlarda bazı karsinojenik aktivite bulguları söz konusudur. Diyeti 6.000 ppm kadar olan farelerde yapılan 2 yıllık bir çalışmada ise parasetamolün karsinojenik aktivitesini gösteren herhangi bir bulgu saptanmamıştır.

Üreme Toksisitesi:

İnsanlarda kapsamlı kullanımdan sonra embriyotoksik veya teratojenik riskte bir artış gözlenmemiştir. Parasetamol hamilelik dönemlerinde de sıklıkla alınmakta olup, gerek hamileliğin seyri gerekse doğmamış çocuk üzerinde herhangi bir olumsuz etki görülmemiştir. Hayvanlarda yapılan kronik toksisite araştırmalarında parasetamolün testiküler atrofiye neden olduğu ve spermatogenezi inhibe ettiği bildirilmiştir.

Psödoefedrin hidroklorür

Bakteri ve memelilere yapılan in vivo ve in vitro tahlillerinde psödoefedrinin genotoksik olmadığı saptanmıştır.

Psödoefedrinin karsinojenik potansiyeli olup olmadığı hakkında yeterli bilgi yoktur.

Psödoefedrin, sıçanlarda 432 mg/kg/gün oral doza veya tavşanlarda 200 mg/kg/gün oral doza kadar teratojenik etki göstermemiştir.

Klorfeniramin maleat

Yeterli klinik öncesi deneyim bulunmamaktadır.