5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup : Antidepresanlar - seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI), ATC kodu: N06A B05

Etki mekanizması :

Paroksetin güçlü ve seçici bir 5-hidroksitriptamin (5-HT, serotonin) geri alım inhibitörüdür ve antidepresif etkisi ve OKB, sosyal anksiyete bozukluğu/sosyal fobi, genel anksiyete bozukluğu, travma sonrası stres bozukluğu ve panik bozukluk tedavilerindeki etkinliğinin beyin nöronlarında 5-HT’nin geri alımını spesifik biçimde baskılaması ile olduğu düşünülmektedir.

Paroksetin kimyasal olarak trisiklik, tetrasiklik ve diğer mevcut antidepresanlarla ilişkili değildir. Paroksetinin muskarinik, kolinerjik reseptörlere affinitesi düşüktür ve hayvan çalışmalarında sadece zayıf antikolinerjik özellik göstermiştir.

Bu seçici etkinliği ile uyumlu olarak, in vitro çalışmalar trisiklik antidepresanların aksine paroksetinin alfa1, alfa2 ve beta adrenoseptörlere, dopamin (D2), 5-HT1 benzeri, 5-HT2 ve histamin (H1) reseptörlerine affinitesinin düşük olduğunu göstermiştir. İn vitro çalışmalarda post sinaptik reseptörlerle etkileşiminin olmaması, in vivo çalışmalarda SSS üzerinde baskılayıcı özelliği ve hipotansif özelliği olmamasının gösterilmesi ile desteklenmiştir.

Farmakodinamik etkiler :

Paroksetin psikomotor işlevleri bozmaz ve etanolün depresan etkisini artırmaz. Diğer seçici 5-HT geri alım inhibitörleri gibi paroksetin de önceden monoamin oksidaz (MAO) inhibitörleri veya triptofan verilmiş olan hayvanlarda aşırı 5-HT reseptör uyarılmasına bağlı semptomların ortaya çıkmasına yol açar.

Davranışsal ve EEG çalışmaları paroksetinin genel olarak 5-HT geri alımını baskılamak için gerekli dozun üzerindeki dozlarda aktivasyona neden olduğunu göstermektedir. Aktive edici özellikleri "amfetamine benzer" özellikte değildir.

Hayvan çalışmaları paroksetinin kardiyovasküler sistem tarafından iyi tolere edildiğini göstermektedir. Paroksetin sağlıklı kişilerde klinik olarak anlamlı düzeyde kan basıncı, kalp atım hızı ve EKG değişikliklerine yol açmaz.

Çalışmalar, noradrenalin geri alım inhibisyonu yapan antidepresanların aksine, paroksetinin guanetidinin antihipertansif etkilerini baskılama eğiliminin düşük olduğunu göstermiştir. Depresif bozuklukların tedavisinde paroksetin standart antidepresanlarla karşılaştırılabilir etkinlik göstermektedir.

Ayrıca standart tedavi ile başarı sağlanamayan hastaların tedavisinde de paroksetinin tedavi edici değeri olabileceğine ilişkin bazı kanıtlar vardır.

Sabah alınan paroksetin dozu uyku niteliği ve süresi üzerinde olumsuz etkiye sahip değildir. Ayrıca paroksetin tedavisine yanıt verdiklerinde hastaların uykularında düzelme olasılığı vardır.

Doz yanıtı :

Sabit doz çalışmalarında düz bir doz-yanıt eğrisi elde edilmiştir. Bu da önerilen dozun üzerindeki dozlarda etkinlik açısından üstünlük olmadığını göstermektedir. Bununla birlikte, bazı hastalarda doz titrasyonunun yararlı olabileceğine ilişkin bazı klinik veriler bulunmaktadır.

Uzun süreli etkinlik :

Paroksetinin depresyonda uzun süreli etkinliği 52 haftalık relaps önleme idame tedavisi ile gösterilmiştir: Paroksetin (günde 20-40 mg) kullanan hastaların % 20’sinde , plasebo kullanan hastaların % 28’inde relaps görülmüştür.

OKB tedavisinde paroksetinin uzun dönem etkinliği 24 haftalık relaps önleme idame tedavisi ile yapılan üç çalışma ile incelenmiştir. Üç çalışmadan birinde paroksetin kullananlarla (% 38) plasebo kullananlar ( % 59) arasında relaps oranlarında anlamlı fark bulunmuştur. Panik bozukluk tedavisinde paroksetinin uzun dönem etkinliği 24 haftalık relaps önleme idame tedavisi ile gösterilmiştir: Paroksetin (günde 10-40 mg) kullanan hastaların % 5’inde, plasebo kullanan hastaların % 30’unda relaps görülmüştür. Bu sonuç 36 haftalık idame tedavisi çalışması ile desteklenmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Paroksetin oral uygulamayı takiben iyice emilir ve ilk geçiş metabolizmasına uğrar. İlk geçiş metabolizması nedeniyle sistemik dolaşımdaki paroksetin miktarı gastrointestinal sistemde emilen miktardan daha düşüktür. Daha yüksek tek doz ya da çoklu doz ile vücut yükü artacağından ilk geçiş etkisinin kısmi satürasyonu ve plazma klerensinde azalma ortaya çıkar. Kararlı duruma hemen ya da kontrollü salım formulasyonu ile tedaviye başlandıktan 7-14 gün sonra ulaşılır ve farmakokinetik özellikler uzun dönem tedavisinde değişiklik göstermez.

Dağılım:

Paroksetin yaygın biçimde dokulara dağılır ve farmakokinetik hesaplamalar vücuttaki paroksetinin yalnızca % 1’inin plazmada bulunduğunu göstermektedir. Terapötik konsantrasyonlarında paroksetinin yaklaşık % 95’i plazma proteinlerine bağlı bulunur.

Paroksetinin plazma konsantrasyonu ile klinik etkisi (advers etkiler ve etkinlik) arasında korelasyon bulunmamıştır.

Laboratuar hayvanlarında, anne sütüne ve fetüse az miktarda geçtiği saptanmıştır. Biyotransformasyon:

Paroksetinin temel metabolitleri hızla temizlenen, oksidasyon ve metilasyonun polar ve konjuge ürünleridir. Farmakolojik etkinliklerinin relatif olarak bulunmaması nedeniyle paroksetinin terapötik etkilerine katkıda bulunma olasılıkları yoktur.

Metabolizma, paroksetinin nöronal 5-HT gerialımı üzerindeki seçici etkinliğine zarar vermemektedir.

Eliminasyon:

Değişmeden idrardan atılan paroksetin miktarı genellikle verilen dozun % 2’sinden azdır.

Dozun % 64’ü metabolitler biçiminde atılır. Dozun % 36’sı muhtemelen safra yoluyla feçesle

atılır. Feçesle değişmeden atılan paroksetin miktarı verilen dozun % 1’inden azdır. Bu

nedenle paroksetin büyük oranda metabolize olarak vücuttan uzaklaştırılır.

Metabolit atılımı iki evrelidir; ilk evre ilk geçiş metabolizması sonucu olurken daha sonra

paroksetinin sistemik eliminasyonu gerçekleşir.

Eliminasyon yarı ömrü değişkendir fakat genellikle yaklaşık 1 gündür.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

İlk geçiş etkisinin yüksek olması, paroksetinin plazma konsantrasyonunda orantılı olmayan artışına yol açar ve bu nedenle farmakokinetik parametreleri sabit olmayıp, doğrusal bir kinetiği yoktur. Bununla birlikte doğrusal olmayan farmakokinetik düzeyi küçüktür ve düşük dozda düşük plazma konsantrasyonu sağlanan kişilerle sınırlıdır.

Özel hasta popülasyonları:

Yaşlı hastalar/renal/hepatik bozukluklar

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Rhesus maymunları ve albino sıçanlarda yapılan toksikoloji çalışmalarındaher iki metabolik yolak insanlarda tanımlandığı gibidir. Trisiklik antidepresanları da içeren lipofilik aminlerden beklendiği üzere, sıçanlarda fosfolipidoz belirlenmiştir. Önerilen klinik dozların 6 kat üzerindeki dozlarda 1 yıl süre ile primatlarda yapılan çalışmalarda fosfolipidoz gözlenmemiştir.

Karsinojenez: Fare ve sıçanlarla yapılan 2 yıllık çalışmalarda paroksetinin tümörojenik etkisi görülmemiştir.

Genotoksisite: İn vitro ve in vivo test dizilerinde genotoksisite gözlenmemiştir. Sıçanlarda yapılan üreme toksisitesi çalışmaları, paroksetinin erkek ve dişilerde üretkenliği etkilediğini göstermiştir. Sıçanlarda yavru ölümlerinde artış ve kemikleşme gecikmesi gözlenmiştir. Kemikleşme gecikmesinin annedeki toksisite ile ilişkili olması muhtemeldir ve fötus/yenidoğan üzerinde doğrudan bir etki olmadığı düşünülmektedir.