Uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği takdirde; Standart doz Kronik Hepatit B:

Hem HBeAg-pozitif hem de HBeAg-negatif kronik hepatit B için önerilen PEGASYS dozu abdomen veya uyluk bölgesine subkütan uygulama ile haftada bir kez 180 mikrogram şeklindedir. Tedavi için tavsiye edilen süre 48 haftadır.

Kronik Hepatit C:

Tek başına veya ribavirin ile kombine olarak önerilen PEGASYS dozu, abdomen veya uyluk bölgesinde subkütan uygulama ile haftada bir kez 180 mikrogramdır. Ribavirin gıda ile birlikte uygulanmalıdır. Tedavi için tavsiye edilen süre 48 haftadır. Kronik hepatit C için ribavirin ile kombinasyon tedavi süresi virüs genotipine bağlıdır. Tedavi öncesi viral yükten bağımsız olarak 4. haftada saptanabilir HCV RNA’sı olan HCV genotip 1 ile enfekte olan hastalar 48 haftalık tedavi almalıdır. Başlangıçta düşük viral yüklü (DVY) (< 800.000 IU/mL) genotip 1 veya 4. haftada HCV RNA’sı negatif olan ve 24. haftada HCV RNA’sı negatif kalan genotip 4 ile enfekte olan hastalarda 24 haftalık tedavi düşünülmelidir. Ancak, 48 haftalık süreye oranla toplam 24 haftalık tedavi süresi daha yüksek nüks riskiyle ilişkilendirilebilir. Bu hastalarda, tedavi süresine karar verirken kombinasyon tedavisine tolerans gösterebilme ve fibroz derecesi gibi ilave prognostik faktörler dikkate alınmalıdır. 4. haftada HCV RNA negatif olan ve 24. haftada HCV RNA negatif kalan başlangıçta yüksek viral yüklü (YVY) (>800,000 IU/mL) ve genotip 1 ile enfekte hastalarda tedavi süresinin kısaltılması ile ilgili sınırlı veriler mevcut olduğu için, bu da kalıcı viral yanıtı önemli ölçüde negatif olarak etkileyebileceğinden daha da büyük bir dikkatle düşünülmelidir (bkz. Tablo 1 ve bölüm 5.1). 4. haftada saptanabilir HCV RNA’sı olan HCV genotip 2 veya 3 ile enfekte olmuş hastalar, tedavi öncesi viral yüküne bakılmaksızın 24 haftalık tedaviye alınmalıdırlar. Tedavinin 4. haftasında HCV negatif olan, başlangıçta DVY’si olan ve genotip 2 veya 3 ile enfekte, seçilmiş hastalarda 16 haftalık tedavi süresi düşünülebilir. Toplamda 16 haftalık bir tedavi, 24 haftalık tedavi süresine göre daha fazla nüks riski ile ilişkilidir (bkz. bölüm 5.1). Bu hastalarda, standart tedavi süresinin dışına çıkılması düşünülürken kombine tedaviye karşı tolerabilite ve fibroz düzeyi gibi ilave klinik ya da prognostik etmenlerin varlığı göz önünde bulundurulmalıdır. 4. haftada HCV’si negatifleşen, başlangıçta YVY’si olan ve genotip 2 ya da 3 ile enfekte olmuş hastalarda tedavi süresinin kısaltılması daha fazla dikkatle ele alınmalıdır, çünkü bu kalıcı viral yanıtı belirgin şekilde olumsuz etkileyebilir (bkz. bölüm 5.1).

Genotip 5 veya 6 ile enfekte olan hastalar için mevcut veriler sınırlıdır; bu nedenle 48 hafta süreyle 1000/1200 mg ribavirinle kombinasyon tedavisi önerilmektedir.

*HVY = 4. haftada hızlı viral yanıt (HCV RNA saptanamaz) ve 24. haftada HCV RNA saptanamaz; **HVY= 4. haftada hızlı viral yanıt (HCV RNA negatif) DVY= < 800,000 IU/mL; YVY= > 800,000 IU/mL

Önceki Hepatit C tedavisinin başarısızlığı

PEGASYS ve ribavirin kombinasyonunun önerilen dozu, haftada bir kez, karın veya uyluk bölgesine uygulanan 180 mikrogramdır. Ribavirin yiyecek ile beraber uygulanmalıdır. <75 kg ve >75 kg olan hastalar için sırasıyla 1000 mg ve 1200 mg ribavirin uygulanmalıdır. Tavsiye edilen tedavi süresi genotip 1 veya 4 hastalar için 72 hafta ve genotip 2 veya 3 hastalar için 48 haftadır.

HIV-HCV Ko-enfeksiyonu:

Tek başına veya 800 mg ribavirin ile kombine olarak, önerilen PEGASYS dozu genotipe bakılmaksızın, 48 hafta süreyle subkütan olarak haftada bir kez 180 mikrogramdır. Günlük 800 mg’ın üzerindeki ribavirin dozları ile kombinasyon tedavisinin veya 48 haftadan daha az süreli bir tedavinin etkinlik ve güvenliliği araştırılmamıştır.

Naif hastalarda tedaviye yanıtın ve yanıtsızlığın önceden tahmin edilmesi

Viral yükte 2 log azalma veya HCV RNA seviyelerinin saptanamaması olarak tanımlanan, 12. haftadaki erken viral yanıtın, kalıcı yanıt için işaret olabileceği gösterilmiştir (bkz. Tablo 2).

Tablo 2 HCV Hastalarında PEGASYS Kombinasyon Tedavisi Sırasında Tavsiye Edilen Doz Rejimiyle 12. Haftadaki Viral Yanıtın Prediktif Değeri_

PEGASYS monoterapisi ile tedavi edilen HCV hastalarında kalıcı viral yanıt için negatif tahmin değeri %98 olmuştur. PEGASYS monoterapisi veya ribavirin (sırasıyla %100 veya %98) ile kombinasyon tedavisi gören HIV-HCV ko-enfekte hastalarda benzer negatif prediktif değer gözlenmiştir. %45’lik ve %70’lik pozitif prediktif değerler, kombinasyon tedavisi gören genotip 1 ve genotip 2/3 HIV-HCV koenfeksiyonlu hastalarda gözlenmiştir.

Önceki tedaviye yanıt vermemiş hastalarda yanıtın veya yanıtsızlığın tahmin edilmesi

72 hafta tedavi edilmiş yanıtsız hastalarda, tedavi sırasındaki en iyi belirleyici 12. haftadaki viral supresyondur (HCV RNA saptanmaması, HCV RNA<50 IU/mL olarak tanımlanabilir). 12. haftada viral supresyonun negatif tahmin değeri %96 (324/339) ve pozitif tahmin değeri %57 (57/100)’dir.

Özel Doz Talimatları

PEGASYS için doz ayarlanması

Genel: Orta veya şiddetli derecede advers reaksiyonlar (klinik ve/veya laboratuvar) için doz değişikliği gerektiğinde, başlangıçtaki doz azaltımı olarak 135 mikrogram’a inilmesi genelikle yeterli olur. Ancak bazı durumlarda, dozun 90 mikrogram veya 45 mikrogram’a düşürülmesi gerekebilir. Advers reaksiyon ortadan kalktığında, doz artışları veya orijinal doza dönüş düşünülebilir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8).

Hematolojik: MNS (mutlak nötrofil sayısı) <750/mm3 olduğunda doz azaltımı önerilir. MNS <500/mm3 olan hastalarda MNS >1000/mm3 olana kadar tedavi ertelenmelidir. Tedaviye yeniden 90 mikrogram PEGASYS ile başlanmalı ve nötrofil sayısı izlenmelidir.

Trombosit sayısı <50,000/mm3 ise dozun 90 mikrogram’a düşürülmesi önerilir. Trombosit sayısı 25,000/mm3’ün altına düştüğünde tedavinin kesilmesi önerilir.

Karaciğer fonksiyonu: Kronik hepatitli hastalarda karaciğer fonksiyon testlerindeki anormalliklerde dalgalanmalar yaygındır. Ancak diğer alfa interferonlarda olduğu gibi PEGASYS ile tedavi edilen hastalarda, viral yanıt olanlar dahil olmak üzere ALT düzeylerinde başlangıç seviyesine göre artışlar gözlenmiştir.

HCV hastaları için, ALT düzeyi başlangıç seviyesinin üstünde olduğunda, doz ilk olarak 135 mikrogram’a düşürülmelidir. Doz azaltımına rağmen ALT düzeylerindeki

artış progresif olduğunda veya bu artışa bilirubin düzeyinde artış veya karaciğer dekompansasyon bulguları eşlik ettiğinde tedavi kesilmelidir (bkz. bölüm 4.4).

HBV hastaları için, bazen normalin üst sınırını 10 kat aşan ALT seviyelerinde alevlenmeler seyrek değildir ve immün klerensi yansıtabilir. ALT alevlenmeleri sırasında tedaviye karaciğer fonksiyonları daha sık izlenerek devam edilmesine önem verilmelidir. Eğer PEGASYS dozu azaltılırsa veya bırakılırsa, alevlenme kaybolunca tedaviye devam edilebilir (bkz. bölüm 4.4).

Kombinasyon tedavisinde uygulandığında ribavirin için doz ayarlanması

Tedaviden kaynaklanan anemilerin kontrol altına alınması için, aşağıdakilerden herhangi birisi geçerli olduğunda, ribavirin dozu günde 600 miligram’a düşürülmelidir (sabah 200 miligram ve akşam 400 miligram):

•Ciddi bir kardiyovasküler hastalığı olmayan bir hasta, hemoglobin seviyesinde <10 g/dL ve >8.5 g/dL’ye bir düşüş yaşarsa veya

•Stabil kardiyovasküler hastalığı olan bir hasta, tedavi sırasında herhangi bir 4 haftalık süre içinde hemoglobin seviyesinde >2 g/dL’lik bir düşüş yaşarsa.

Aşağıdakilerden herhangi biri geçerli olduğunda ribavirin kullanımına son verilmelidir:

•Ciddi bir kardiyovasküler hastalığı olmayan bir hasta hemoglobin seviyesinde doğrulanmış <8.5 g/dL’ye bir düşme yaşarsa

•Stabil kardiyovasküler hastalığı olan bir hastada 4 hafta süreyle dozun azaltılmasına rağmen <12 g/dL hemoglobin değeri devam ederse

Laboratuvar anormalliğine veya klinik nedenlere bağlı olarak hastanın ribavirin dozuna ara verilmişse, günlük 600 miligramla tekrar ribavirine başlamak ve tedaviyi gerçekleştiren doktorun takdirine göre 800 miligrama yükseltmek üzere harekete geçilebilir. Ancak, ribavirinin orijinal doza (1000 mg veya 1200 mg) çıkarılması tavsiye edilmemektedir.

Ribavirine karşı intolerans durumunda, PEGASYS monoterapisine devam edilebilir.
Uygulama şekli:

Abdomen veya uyluk bölgesine subkütan olarak uygulanır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Böbrek yetmezliği:

Son safha böbrek hastalığı olan hastalarda, 135 mikrogramlık bir başlangıç dozu kullanılmalıdır (bkz. bölüm 5.2). Başlangıç dozu veya böbrek yetmezliği seviyesine bakılmaksızın, hastalar izlenmelidir ve advers reaksiyonlarda tedavi süresince uygun PEGASYS doz azaltımları yapılmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

18 yaşın altındaki hastalarda güvenliliği ve etkinliği belirlenmemiştir. Ayrıca, PEGASYS enjekte edilebilir çözeltiler benzil alkol içermektedir. Aşırı derecede benzil alkole maruz kaldığı belirlenen yenidoğanlarda ve süt çocuklarında seyrek olarak ölüm

bildirilmiştir. Yenidoğanlarda ve süt çocuklarında, hangi toksisitede ne kadar benzil alkol bulunduğu veya advers etkilerinin olup olmadığı bilinmemektedir. Bu nedenle, PEGASYS yenidoğanlarda ve süt çocuklarında kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3).

Geriyatrik popülasyon:

Klinik çalışmalardan elde edilen farmakokinetik, farmakodinamik, tolerabilite ve güvenlik verilerine dayanılarak, yaşlı hastalarda özel bir doz ayarlanmasına gerek yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

Kompanse sirozlu (örn.Child-Pugh A) hastalarda, PEGASYS’in etkili ve güvenli olduğu gösterilmiştir. Dekompanse sirozlu (örn.Child-Pugh B veya C veya kanamalı özofagus varisli) hastalarda PEGASYS değerlendirilmemiştir (bkz. bölüm 4.3).

Child-Pugh sınıflandırması hastaları, sırasıyla 5-6, 7-9 ve 10-15 skorlarına denk gelen, A, B ve C veya "Hafif’, "Orta" ve "Ciddi" gruplarına ayırmaktadır.

Modifiye Değerlendirme

Doz aşımı ve tedavisi

Birbirini izleyen günlerde (haftalık aralar yerine) yapılan en az iki enjeksiyondan, 1 hafta boyunca (örn. 1260 mikrogram/hafta) her gün enjeksiyon yapılmasına kadar değişen PEGASYS doz aşımları bildirilmiştir. Bu hastaların hiçbiri sıradışı, ciddi veya tedaviyi sınırlayan olaylar yaşamamıştır. Haftalık 540 mikrograma ve 630 mikrograma varan dozlar sırasıyla renal hücre karsinomu ve kronik miyeloid lösemisi olan hastalara uygulanmıştır. İnterferon tedavisine bağlı, dozu sınırlayan toksisiteler yorgunluk, karaciğer enzimlerinde yükselme, nötropeni ve trombositopenidir. Klinik çalışmalarda ribavirinin doz aşımı ile ilgili herhangi bir vaka rapor edilmemiştir.