5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anti-Parkinson ilaçlar, dopamin agonistleri

ATC kodu: N04BC05

Etki mekanizması

Bir dopamin agonisti olan pramipeksol, dopamin D2 ailesi reseptörlerine yüksek bir selektivite ve spesifıte ile bağlanır; bunlar arasında D3 reseptörlerine karşı tercihli bir afınite gösterir ve tam bir intrinsik aktiviteye sahiptir.

Pramipeksol striatumda bulunan dopamin reseptörlerinin uyarılması yoluyla, parkinsondaki motor defisitleri hafifletir. Hayvan çalışmalarında pramipeksolün, dopamin sentezi, serbestlenmesi ve çevrim hızını (tumover) inhibe ettiği gösterilmiştir.

Farmakodinamik etkiler

Gönüllüler üzerinde yapılan çalışmalarda, prolaktinde doza bağlı bir azalma gözlenmiştir.

PEXOLA uzatılmış salimli tablet formülasyonunun, günde 4.5 mg pramipeksol tuza kadar (3.15 mg baz), önerilenden daha hızlı titre edildiği (her 3 günde bir), sağlıklı gönüllüler üzerinde yürütülen bir klinik araştırmada, kan basıncı ve kalp hızında artış gözlenmiştir. Böyle bir etki, hastalar üzerinde yapılan çalışmalarda gözlenmemiştir.

Parkinson hastalığında klinik etkinlik ve güvenlilik

Pramipeksol hastalarda, idiyopatik Parkinson hastalığının bulgu ve semptomlarını hafifletir. Plasebo kontrollü klinik araştırmalarda yaklaşık 1,800 Hoehn ve Yahr evre I-V hasta pramipeksol ile tedavi edilmiştir. Bu hastaların yaklaşık 1,000 kadarı daha ileri evrelerdeydi, eşzamanlı levodopa tedavisi almaktaydı ve motor komplikasyonlar gelişmişti.

Parkinson hastalığının erken ve ileri dönemlerinde yürütülen kontrollü klinik araştırmalarda, pramipeksolün etkinliği yaklaşık altı ay süreyle kalıcı olmuştur. Üç yıldan daha uzun süren açık tasarımlı idame çalışmalarında, etkinliğin azalmasına ilişkin veri bulunmamaktadır.

İki yıl süreli, kontrollü, çift-kör bir klinik araştırmada pramipeksol ile başlangıç tedavisi, levodopa ile başlangıç tedavisine kıyasla, motor komplikasyonların ortaya çıkışını anlamlı olarak geciktirmiş ve oluşumlarını azaltmıştır. Pramipeksol ile motor komplikasyonlardaki bu gecikme,

levodopa ile motor fonksiyonlarda görülen daha büyük düzelme (UPDRS skorundaki ortalama değişim ile ölçüldüğü üzere) ile karşılıklı değerlendirilmelidir. Halüsinasyonlar ve somnolansın bütünsel insidansı, pramipeksol grubunda doz artırım fazında genel olarak daha yüksekti; ancak idame döneminde anlamlı bir farklılık bulunmamaktaydı. Parkinson hastalarında pramipeksol tedavisi başlatılırken bu noktalar dikkate alınmalıdır.

Parkinson hastalığının tedavisinde PEXOLA ER uzatılmış salimli tabletin güvenlilik ve etkinliği, üç randomize, kontrollü araştırmadan oluşan, çok uluslu bir ilaç geliştirme programında değerlendirilmiştir. İki araştırma erken evre Parkinson hastalarında, bir araştırma ileri evre Parkinson hastalan üzerinde yürütülmüştür.

PEXOLA ER uzatılmış salimli tabletin plaseboya üstünlüğü, toplam 539 erken dönemli Parkinson hastasının yer aldığı çift-kör, plasebo kontrollü bir araştırmada 18 haftalık tedaviden sonra, hem primer
(UPDRS Bölüm II+III skoru) hem de temel sekonder (CGI-I ve PGI-I yanıt veren oranları) etkinlik sonlanım noktalarıyla ortaya konulmuştur. Otuz üç hafta süreyle tedavi edilen hastalarda etkinliğin kalıcı olduğu gösterilmiştir. Hafta 33’te UPDRS Bölüm II+III skoruyla değerlendirildiğinde, PEXOLA uzatılmış salimli tabletin, pramipeksol hemen salimli tabletten aşağıda olmadığı ortaya konulmuştur.

Eşzamanlı levodopa almakta olan toplam 517 ileri dönemli Parkinson hastasının yer aldığı çift-kör, plasebo kontrollü bir araştırmada 18 haftalık tedaviden sonra, hem primer (UPDRS Bölüm II+III skoru) hem de temel sekonder (gün içinde semptomların geri döndüğü süreler) etkinlik sonlanım noktalarında PEXOLA ER uzatılmış salimli tabletin plaseboya karşı üstün olduğu gösterilmiştir.

PEXOLA tabletten, aynı günlük dozda PEXOLA ER uzatılmış salimli tablete ertesi gün geçişin etkinlik ve tolerabilitesi, erken dönemli Parkinson hastalığı olan kişiler üzerinde yürütülen çift-kör bir klinik çalışmada değerlendirilmiştir. PEXOLA ER uzatılmış salimli tablete geçiş yapan 103 hastanın 87’sinde etkinlik sürekli olmuştur. Bu 87 hastanın %82.8’i dozlarını değiştirmemiş, %13.8’i arttırmış ve %3.4’ü ise azaltmıştır.

UPDRS Bölüm II+III skorunda etkinliğin sürekliliği kriterini karşılamayan 16 hastanın yarısında, başlangıç dönemine göre değişimin klinik olarak anlamlı olmadığı kabul edilmiştir. PEXOLA ER uzatılmış salimli tablete geçiş yapan sadece bir hasta ilaca bağlı advers olay geçirmiş ve hasta çalışmadan ayrılmıştır.

Pediyatrik popülasyon

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Pramipeksol oral uygulama sonrasında tamamen emilir. Mutlak biyoyararlanım %90’dan büyüktür.

Aç karına alınan pramipeksol hemen salimli tablet ve uzatılmış salimli tabletin değerlendirildiği bir Faz I çalışmasında, aynı günlük dozlarda verilen günde bir kez PEXOLA uzatılmış salimli tablet ve günde üç kez PEXOLA hemen salimli tablet ile ulaşılan minimum ve maksimum plazma konsantrasyonları (Cmin, Cmaks) ve sistemik temas düzeyleri (EAA) eşdeğer bulunmuştur.

Günde bir kez PEXOLA uzatılmış salimli tablet uygulaması, günde üç kez pramipeksol hemen salimli tablet uygulamasına kıyasla, pramipeksol plazma konsantrasyonlarında 24 saat boyunca daha az dalgalanmaya yol açmaktadır.

PEXOLA ER uzatılmış salimli tablet ile maksimum plazma konsantrasyonlarına 6 saat civarında ulaşılır. Sistemik temasta kararlı duruma en geç 5 günlük bir sürekli uygulamadan sonra ulaşılmaktadır.

Genel olarak, besinler pramipeksolün biyoyararlammım etkilemez. Yağdan zengin bir öğün, sağlıklı gönüllülerde, doruk konsantrasyonda (Cmaks) tek doz uygulamasından sonra %24, çoklu doz uygulamasından sonra %20 civarında bir yükselmeye ve doruk plazma konsantrasyonuna ulaşma zamanında yaklaşık 2 saatlik bir gecikmeye neden olmuştur. Total sistemik temas (EAA) eşzamanlı yiyecek alımından etkilenmemiştir. Cmaks’daki artış klinik açıdan önemli kabul edilmemektedir. PEXOLA ER uzatılmış salimli tabletin etkinlik ve güvenliliğinin belirlendiği Faz III çalışmalarında, hastalara ilaçlarını alırken yemek durumunu dikkate almalarına gerek olmadığı söylenmiştir.

Vücut ağırlığının EAA üzerinde herhangi bir etkisi olmamasına rağmen, dağılım hacmini ve dolayısıyla pik konsantrasyonu (Cmaks) etkilediği bulunmuştur. Vücut ağırlığında 30 kg azalma, Cmaks’da %45 oranında artış ile sonuçlanır. Bununla birlikte, Parkinson hastalarında yürütülen Faz III araştırmalarında, vücut ağırlığının, PEXOLA ER uzatılmış salimli tabletin terapötik etkisi ve tolerabilitesi üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmadığı saptanmıştır.

Pramipeksol lineer kinetik gösterir ve plazma düzeylerinde hastalar arası varyasyon düşüktür.

Dağılım:

İnsanlarda pramipeksolün proteinlere bağlanması çok düşük (< %20) ve dağılım hacmi yüksektir (400 L). Sıçanlarda beyin dokusunda yüksek konsantrasyonlar gözlenmiştir (plazmaya kıyasla yaklaşık 8 kat).

Biyotransformasvon:

Pramipeksol insanlarda sadece küçük bir oranda metabolize olmaktadır.

Eliminasvon:

Pramipeksolün değişmemiş halde böbrek yolundan atılması, majör eliminasyon yoludur. 14C ile işaretli bir dozun yaklaşık %90’ı böbrekler ile atılırken, feçeste %2’den daha az bulunur. Pramipeksolün total klerensi 500 mL/dk civarında ve renal klerensi ise 400 mL/dk civarındadır. Eliminasyon yarı ömrü (tVS), gençlerdeki 8 saatten, yaşlılarda 12 saate kadar değişmektedir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Pramipeksol doğrusal bir farmakokinetik profil gösterir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yas:

Pediyatrik popülasyon: Pramipeksolün çocuklar ve 18 yaşına kadar ergenlerdeki etkinliği ve güvenliliği belirlenmemiştir.

Geriyatrik popülasyon: Pramipeksol yaşlılarda daha uzun bir eliminasyon yarı ömrüne sahiptir.

Böbrek yetmezliği:

Pramipeksolün eliminasyonu böbrek fonksiyonlarına bağımlıdır. Kreatinin klerensi 50 mL/dk’nm üzerinde olan hastalarda, günlük dozun ya da doz uygulama sıklığının azaltılması gerekli değildir.

Kreatinin klerensi 50-30 mL/dk arasında olan hastalar için, 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli bölümüne bakınız.

Kreatinin klerensi 30 mL/dk’nm altında olan hastaların PEXOLA ER tablet ile tedavisine ilişkin veri bulunmamaktadır (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Karaciğer yetmezliği:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tekrarlı doz toksisite çalışmalarında pramipeksolün esas olarak MSS’de ve dişi üreme sisteminde, muhtemelen pramipeksolün abartılı farmakodinamik etkisinden kaynaklanan, fonksiyonel etkiler oluşturduğu gösterilmiştir.

Mini-domuzlarda, diyastolik ve sistolik basınçlar ve kalp hızında düşüşler kaydedilmiş; maymunlarda da hipotansif etkiye eğilim olduğu açığa çıkarılmıştır.

Pramipeksolün reprodüktif fonksiyonlar üzerindeki olası etkileri sıçanlar ve tavşanlar üzerinde araştırılmıştır. Pramipeksol sıçanlarda ve tavşanlarda teratojenik değildir, ama sıçanlarda matemotoksik dozlarda embrivotoksik etki göstermiştir. Hayvan türlerinin seçimi ve araştırılan parametrelerin kısıtlı olması nedeniyle, pramipeksolün gebelik ve erkek fertilitesi üzerindeki advers etkileri tam olarak aydınlatılmamıştır.

Sıçanlarda cinsel gelişmede gecikme gözlenmiştir (prepusyumun separasyonu ve vajinanın açılması). Bu durumun insanlarla olan ilintisi bilinmemektedir.

Pramipeksol genotoksik değildir. Bir karsinoj eni site çalışmasında, erkek sıçanlarda gelişen Leydig hücresi hiperplazisi ve adenomalar, pramipeksolün prolaktini inhibe edici etkisi ile açıklanmıştır. Bu bulgunun insanlar için klinik geçerliliği bulunmamaktadır. Bu çalışmada aynı zamanda, 2 mg/kg ve daha yüksek dozlarda pramipeksolün (tuz formu), albino sıçanlarda retina dejenerasyonu ile ilişkili olduğu bulunmuştur. Söz konusu bu bulgu, ne pigmente sıçanlarda, ne 2 yıllık bir albino fareler karsinoj eni site çalışmasında, ne de araştırılan diğer türlerde gözlenmiştir.