5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer antiepileptikler ATC kodu: N03AX09

Etki mekanizması: Farmakolojik araştırmaların sonuçları, lamotrijinin voltaj kapılı sodyum kanalları için kullanıma-bağlı bir bloker olduğunu ortaya koymaktadır. Lamotrijin, nöron kültürlerinde, uzun süreli tekrarlayan uyarılarda, kullanıma ve voltaja bağlı bir blokaj meydana getirir ve glutamatın (epileptik nöbetlerin ortaya çıkmasında önemli bir rol oynayan amino asit) patolojik salıverilmesini inhibe etmenin yanında, glutamatın meydana getirdiği aksiyon potansiyel deşarjlarını da inhibe eder.

Farmakodinamik etkiler: İlaçların santral sinir sistemi üzerindeki etkilerini değerlendirmek için tasarlanan testlerde, sağlıklı gönüllülere verilen 240 mg lamotrijin kullanımından elde edilen sonuçlar, plasebodan farklı olmamıştır, oysa hem 1000 mg fenitoin hem de 10 mg diazepam önemli ölçüde ince görsel motor koordinasyonu ve göz hareketlerini bozmuş, vücut salınımlarını artırmış ve subjektif sedatif etkilere neden olmuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Lamotrijin önemli bir ilk geçiş metabolizması olmaksızın bağırsaktan hızla ve tamamen emilir. Doruk plazma konsantrasyonları ilacın oral olarak alınmasından yaklaşık 2.5 saat sonra meydana gelir. Maksimum konsantrasyona ulaşma süresi besinlerle alındığında hafif gecikirse de, absorpsiyon derecesi besinlerden etkilenmez. Farmakokinetiği test edilen en yüksek tek doz olan 450 mg’a kadar doğrusaldır. Kararlı durum maksimum konsantrasyonu, kişiler arasında fazla değişkenlik gösterirse de aynı kişide konsantrasyon değişikliği çok azdır.

Dağılım:

Plazma proteinlerine bağlanma yaklaşık % 55 oranındadır; plazma proteinlerinden ayrılmanın toksisiteyle sonuçlanması beklenmez. Dağılım hacmi 0.92 ila 1.22 L/kg arasında değişir.

Biyotransformasyon:

Lamotrijinin metabolizmasından sorumlu enzimler olarak UDP-glukuronil transferazlar tanımlanmıştır. Lamotrijin kendi metabolizmasını doza bağlı olarak çok az indükler. Ancak, lamotrijinin diğer antiepileptik ilaçların (AEİ) farmakokinetiğini etkilediğine ilişkin kanıt bulunmamaktadır ve veriler lamotrijin ve sitokrom P450 enzimleri tarafından metabolize edilen ilaçlar arasında etkileşimin olası olmadığını göstermektedir.

Eliminasyon:

Sağlıklı yetişkinlerde ortalama kararlı durum klerensi 39 ± 14 mL/dak’dır. Lamotrijinin klerensi başlıca metaboliktir ve glukuronid konjugatı takiben idrarla elimine olur. % 10’undan azı değişmemiş olarak idrarla atılır. Üaçla ilgili maddenin sadece % 2 kadarı feçesle atılır. Klerensi ve yarı ömrü dozdan bağımsızdır. Sağlıklı yetişkinlerdeki ortalama eliminasyon yarı ömrü 24 ila 35 saat arasındadır.

Gilbert Sendromu olan hastalarda yapılan bir çalışmada, ortalama görünen klerens normal kontrollerle karşılaştırıldığında % 32 oranında azalmıştır, fakat değerler genel popülasyonun aralığı dahilindedir.

Lamotrijinin yarı ömrü beraberinde kullanılan ilaçlardan büyük ölçüde etkilenir.

Ortalama yarı ömrü karbamazepin ve fenitoin gibi glukuronidasyon-indükleyici ilaçlarla birlikte verildiğinde yaklaşık 14 saate düşmekte ve tek başına valproat ile birlikte verildiğinde ortalama yaklaşık 70 saate çıkmaktadır.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:

Farmakokinetiği test edilen en yüksek tek doz olan 450 mg’a kadar doğrusaldır.

Hastalardaki karekteristik özellikler

Çocuklar:

Vücut ağırlığına göre ayarlanmış klerens, çocuklarda yetişkinlerde olduğundan daha yüksektir ve en yüksek değerlere beş yaşın altındaki çocuklarda ulaşılmaktadır. Lamotrijinin yarı ömrü çocuklarda yetişkinlerde olduğundan daha kısa olup karbamazepin ve fenitoin gibi enzim indükleyici ilaçlarla birlikte verildiğinde yaklaşık 7 saatlik bir ortalama değerdedir ve tek başına valproat ile birlikte uygulandığında 45 ila 50 saat arası ortalama değerlere ulaşmaktadır.

Yaşlılar:

Aynı deneylere katılan epilepsi hastası gençlerin ve yaşlıların dahil edildiği bir popülasyon farmakokinetik analizinden elde edilen klinik sonuçlar, yaşlılarda lamotrijinin klerensinin klinik açıdan önemli derecede değişmediğini göstermiştir. Tek dozlardan sonra klerens 20. yaşta 35 mL/dak’dan 70. yaşta 31 mL/dak’ya % 12 oranında azalmıştır. 48 haftalık tedaviden sonraki azalma, genç ve yaşlı gruplar arasında 41 mL/dak’dan 37 mL/dak’ya olmak üzere % 10 olarak gerçekleşmiştir. Ayrıca, lamotrijin farmakokinetiği 150 mg’lık tek dozu takiben 12 sağlıklı yaşlı denekte incelenmiştir. Yaşlılardaki ortalama klerens (0.39 mL/dak/kg), 30 ila 450 mg arası tek dozlar sonrası yaşlı olmayan yetişkinlerle yapılan 9 çalışmadan elde edilen ortalama klerens (0.31 - 0.65 mL/dak/kg) değerleri arasında bulunmaktadır.

Böbrek yetmezliği olan hastalar:

Kronik böbrek yetmezliği olan 12 gönüllüye ve hemodiyalize giren bir başka 6 bireye birer tek doz 100 mg lamotrijin verilmiştir. Ortalama CL/F sağlıklı gönüllülerdeki 0.58 mL/dak/kg ile karşılaştırıldığında, 0.42 mL/dak/kg (kronik böbrek yetmezliği), 0.33 mL/dak/kg (hemodiyaliz arasında) ve 1.57 mL/dak/kg (hemodiyaliz sırasında) olarak gerçekleşmiştir. Ortalama plazma yarı ömrü sağlıklı gönüllülerdeki 26.2 saat ile karşılaştırıldığında, 42.9 saat (kronik böbrek yetmezliği), 57.4 saat (hemodiyaliz arasında) ve 13.0 saat (hemodiyaliz sırasında) olarak gerçekleşmiştir. Ortalama olarak, vücutta mevcut olan lamotrijin miktarının yaklaşık % 20’si (aralık=5.6-35.1) 4 saatlik bir hemodiyaliz sırasında elimine edilmiştir. Bu hasta popülasyonu için, başlangıç lamotrijin dozları hastaların antiepileptik ilaç rejimine dayandırılmalıdır; azaltılmış idame dozları, önemli böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda etkili olabilir.

Karaciğer yetmezliği olan hastalar:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Teratojenite:

Kemirgenler ve tavşanlar üzerinde yapılan reprodüktif ve toksisite çalışmalarında, teratojenik etkiler görülmezken, fötal ağırlıkta azalma ve iskelet ossifikasyonunda gecikme gözlenmiştir.

Hayvan deneylerinde, lamotrijin tarafından fertilitede bir bozulma görülmemiştir. Lamotrijin sıçanlardaki fötal folik asit düzeylerini azaltmıştır. Folik asit eksikliğinin hayvanlardaki konjenital malformasyonlardaki risk artışı ile ilişkili olduğu düşünülür.

Mutajenite:

Mutajenite testlerinden elde edilen sonuçlar lamotrijinin insanlara karşı bir genetik risk olmadığını göstermektedir.

Karsinojenite:

Sıçan ve fare üzerinde yapılan uzun süreli çalışmalarda lamotrijin karsinojenik bulunmamıştır.