Uyarılar

Tiazolidindion grubu ilaçlar (rosiglitazon, pioglitazon) konjestif kalp yetmezliğine neden olabilir ya da mevcut konjestif kalp yetmezliğini şiddetlendirebilir. Bu nedenle, bu grupilaçlann kullanımı konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda (NYHA Sınıf 1-4)kontrendikedir.

Insülin ile birlikte çok sıkı takip altında kullanılabilir.

Pioglitazonun diğer antidiyabetik ilaçlarla birlikte üçlü kombinasyon olarak kullanımına ilişkin klinik deneyim yoktur.

Laktik asidoz

Laktik asidoz, metformin birikimi nedeniyle meydana gelebilen ender fakat ciddi bir metabolik komplikasyondur. Metformin alan hastalarda bildirilen laktik asidoz vakalarıöncelikle ciddi böbrek yetmezliği olan diyabetik hastalarda meydana gelmiştir. Laktik asidoz

.....insidansı iyi kontrol edilemeyen diyabet, ketoz, uzun süreli açlık, aşın alkol alımı, karaciğer

yetmezliği ve hipoksiyle ilişkili olan herhangi bir durum gibi ilişkili risk faktörleri değerlendirilerek azaltılabilir ve azaltılmalıdır.

Laktik asidoz, takiben koma gelişimine yol açan asidoza bağlı dispne, karın ağnsı ve hipotermi ile karakterizedir. Kan pH’sında azalma, 5 mmol/L’nin üstünde plazma laktatseviyesi, artmış anyon açığı ve laktat/piruvat oram diagnostik laboratuar bulgulandır.

Metabolik asidozdan şüpheleniliyorsa tıbbi ürünle yapılan tedavi hemen kesilmeli ve hasta derhal hastaneye yatırılmalıdır (bkz. bölüm 4.9).

Böbrek fonksiyonu

Metformin böbrek yoluyla atıldığı için, serum kreatinin seviyeleri düzenli olarak gözlenmelidir:

- Böbrek fonksiyonları normal olan hastalarda en az yılda bir kez,

- Serum kreatinin seviyeleri normal seviyenin üst sınırında olanlar ve yaşlı hastalarda yıldaen az 2-4 kez,

Yaşlı hastalarda azalmış böbrek fonksiyonları sık ve asemptomatiktir. Antihipertansif, diüretik ve NSAİİ ile tedaviye başlama gibi böbrek fonksiyonlarının bozulabileceğidurumlarda özel tedbirler alınmalıdır.

Sıvı retansiyonu ve kalp yetmezliği

Pioglitazon, kalp yetmezliğinin belirti ve bulgularım alevlendiren veya aniden ortaya çıkmasına yol açan sıvı retansiyonuna yol açabilir. En az bir konjestif kalp yetmezliği gelişmerisk faktörü olan tedavi gören hastalarda (öm., daha önce miyokardiyal enfarktüs veyasemptomatik koroner arter hastalığı ya da yaşlılar), hekimler uygun en düşük doz ile tedaviyebaşlamalı ve dozu azar azar artırmalıdır. Hastalar kalp yetmezliği bulgu ve semptomları, kiloalımı veya ödem açısından izlenmelidir.

Tip 2 diabetes mellituslu ve önceden var olan majör makrovasküler hastalığı bulunan 75 yaş altı hastalarda pioglitazon ile kardiyovasküler sonlanım çalışması gerçekleştirilmiştir.Hastaların mevcut antidiyabetik ve kardiyovasküler tedavilerine 3,5 yıla kadar pioglitazonveya plasebo eklenmiştir. Bu çalışmada kalp yetmezliği bildirimi artmış fakat bu, mortalitedebir artışa neden olmamıştır.

75 yaşın üzerindeki hastalarda sınırlı deneyim bulunduğundan bu hasta grubunda dikkatli olunmalıdır.

insülin ile kombinasyon

Pazarlama sonrasında pioglitazon kalp yetmezliği öyküsü olan hastalara uygulandığında ya da insülin ile kombinasyon halinde kullanıldığında kalp yetmezliği vakaları rapor edilmiştir.İnsülin ve pioglitazon sıvı tutulumu ile ilişkilendirildiğinden eşzamanlı uygulanmaları ödemriskini artırabilir. Kalp ile ilgi rahatsızlık durumlarında tedavi durdurulmalıdır.

Yaşlılar

İnsfilinle birlikte kullanım, ciddi kalp yetmezliği riskinin artmış olması nedeniyle yaşlılarda dikkatle değerlendirilmelidir.

ilerleyen yaşla ilişkili riskler (özellikle mesane kanseri, kırıklar ve kalp yetersizliği) ışığında, faydalar ve riskler dengesi yaşlılarda hem tedavi öncesinde hem de tedavi sırasında dikkatledeğerlendirilmelidir.

Mesane kanseri

Pioglitazonla yapılan klinik çalışmaların bir meta-analizinde, mesane kanseri, pioglitazon kullanan hastalarda (19 vaka / 12506 hasta, 0,15%), kontrol gruplarına kıyasla (7 vaka / 10212hasta, 0,07%) daha sık bildirilmiştir, tehlike oram [HR] = 2,64 (%95 güven aralığı 1,11 - 6,31,P=0,029). Mesane kanseri tanısı konulduğunda pioglitazonu bir yıldan daha kısa bir süredirkullanmakta olan hastalar analiz-dışı bırakıldığında, mesane kanserinin, pioglitazonkullananlarda 7 (%0,06) hastada, kontrol gruplarında 2 (%0,02) hastada görüldüğübelirlenmiştir. Mevcut epidemiyolojik veriler de, özellikle bu ilacı en uzun süre ve en yüksekkümülatif dozlarda kullananlarda olmak üzere pioglitazon ile tedavi edilen diyabethastalarındaki mesane kanseri riskinde küçük bir artış olduğu izlenimini vermektedir. Kısasüreli tedavi sonrası olası bir risk göz ardı edilemez.

Pioglitazon tedavisine başlanmadan önce mesane kanseri için risk faktörleri (yaş, tütün kullanma hikâyesi, bazı mesleki ya da kemoterapötik ajanlara maruz kalınması örneğin,siklofosfamid ya da pelvis bölgesine daha önce ışın tedavisi uygulanmış olması)değerlendirilmelidir. Mevcut herhangi bir makroskopik hematim, pioglitazon tedavisinebaşlanmadan önce tetkik edilmelidir.

Tedavi sırasında, makroskopik hematüri ya da disüri veya sıkışma hissi gibi diğer semptomlar gelişecek olursa, hastalara hemen doktorlarına bilgi vermeleri önerilmelidir.

Karaciğer fonksiyonlarının izlenmesi

Pazarlama sonrası deneyimler sırasında pioglitazon ile karaciğer enzimlerinde artış ve seyrek olarak hepatoselüler fonksiyon bozukluğu bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Çok nadir vakadaölümle sonuçlandığı bildirilse de, bunun gerçek sebebi belirlenememiştir. Bu nedenle,PİOCOM tedavisi sırasında düzenli olarak karaciğer enzimlerinin izlenmesi önerilmektedir.Tüm hastalarda PİOCOMB tedavisinden önce karaciğer enzimleri kontrol edilmelidir.Başlangıçtaki karaciğer enzim seviyeleri yüksek (ALT normal değerlerin üst limitinden 2,5kat fazla) olan veya herhangi bir karaciğer hastalığı belirtisi olan hastalarda PİOCOMBtedavisine başlanmamalıdır.

PİOCOMB ile tedavi başlandıktan sonra klinik değerlendirmeye göre karaciğer enzimlerinin düzenli olarak izlenmesi önerilmektedir. Tedavi sırasında ALT seviyeleri normal üst limitin 3katının üzerine çıkarsa karaciğer enzim seviyeleri olabildiğince çabuk tekrardeğerlendirilmelidir. Eğer ALT seviyeleri normal üst limitin 3 katının üzerinde kalmayadevam ederse tedavi durdurulmalıdır. Eğer hastaların herhangi birinde açıklanamayan bulantı,kusma, karın ağrısı, bitkinlik, anoreksi ve/veya koyu renkli idrarın da dahil olduğu hepatikfonksiyon yetmezliğini işaret eden belirtiler gelişirse, karaciğer enzimleri kontrol edilmelidir.Hastada PİOCOMB tedavisine devam edilip edilmeyeceği ile ilgili karar, laboratuarincelemeleri sonucu yapılan klinik değerlendirmeye göre verilmelidir. Eğer tedavi sırasındasanlık gözlenirse tedavi durdurulmalıdır.

Kilo artışı

Yapılan klinik çalışmalarda doza bağlı kilo artışı görülmektedir. Bazı vakalarda sıvı retansiyonu ile ilişkili bulunmuştur. Bazı durumlarda kilo artışı, kalp yetmezliği ile ilişkiliolabileceğinden kilo artışı yalandan izlenmelidir.

Hematoloji

Pioglitazon tedavisi sırasında ortalama hemoglobin (%4 relatif azalma) ve hematokrit (%4,1 relatif azalma) seviyesinde küçük düşüşler gözlenmiştir. Benzer değişikliklermetformin için de geçerlidir; pioglitazon ile karşılaştırmalı kontrollü çalışmalarda düşüşler(%3 - 4 hemoglobin ve hematokrit için %3,6 - 4,1) gözlenmiştir.

Hipoglisemi

PİOCOMB’un sülfonilüre ile kombine edilerek kullanılması doz ilişkili hipoglisemi riski oluşturmaktadır; sülfonilüre dozunda düşüş yapılması gerekebilir.

Göz bozukluklan

Pazarlama sonrası edinilen deneyimler sırasında pioglitazon dahil tiazolidindionlar ile görme keskinliğinde azalma ile birlikte yeni oluşan veya giderek kötüleşen, diyabetik maküla ödemibildirilmiştir. Bu hastaların birçoğunda aynı zamanda periferik ödem de bildirilmiştir.Pioglitazon ve maküla ödemi arasında direkt bir ilişki olup olmadığı şüphelidir, ancakhekimler, hastalardan gelen görme rahatsızlıkları ile ilgili şikâyetler olduğunda, maküla ödemiihtimaline karşı dikkatli olmalı ve uygun oftalmolojik yönlendirme göz önündebulundurulmalıdır.

Cerrahi

Metformin, dolayısıyla da PİOCOMB tedavisi, genel anestezi uygulanacak elektif cerrahi girişimlerden 48 saat önce kesilmeli ve ameliyattan sonra en az 48 saat geçmeden tekrarbaşlanmamalıdır.

iyotlu kontrast madde

Radyolojik çalışmalarda, iyotlu kontrast maddelerin intravasküler yoldan uygulanması böbrek yetmezliğine yol açabilir. Bu nedenle, metformin bileşeni nedeniyle, incelemeden önce veyainceleme sırasında PİOCOMB tedavisi kesilmeli ve işlemden sonra 48 saat geçmeden veböbrek fonksiyonları incelenip normale döndüğü doğrulanmadan tekrar başlanmamalıdır (bkz.bölüm 4.5).

Polikistik över sendromu

İnsülin etkinliğinin artması sonucu, polikistik över sendromu olan hastalarda pioglitazon tedavisi ile ovülasyon tekrar başlayabilir. Bu hastalar gebelik riski taşıyabilirler. Hastalargebelik riski konusunda uyarılmalı ve eğer gebelik planlanıyorsa veya gebelik durumu sözkonusuysa, tedavi kesilmelidir (bkz. bölüm 4.6).

Diğer

3.5 yıla kadar olan tedavi süresince pioglitazon ile 8100 ve karşılaştırma ilacı ile tedavi edilen7400 hastanın katıldığı randomize, kontrollü, çift kör klinik çalışmalardan elde edilen kemikkırığı advers olay raporlarının analizinde kadınlarda kemik kırığı insidansmda artışgörülmüştür.

Pioglitazon kullanan kadınların %2,6’smda, karşılaştırma ilacı ile tedavi edilen kadınların %1,7’sinde kırık gözlenmiştir. Karşılaştırma ilacı ile tedavi edilen erkeklere kıyasla,pioglitazon ile tedavi edilen erkeklerde kırık görülme sıklığında artış görülmemiştir (sırasıyla%1,5, %1,3)

Hesaplanan kırık insidansı, pioglitazonla tedavi edilen kadınlarda 1,9 kırık/ 100 hasta yılı, karşılaştırma ilacı ile tedavi edilen kadınlarda ise 1,1 kırık/ 100 hasta yılı olarakhesaplanmıştır. Pioglitazon grubunda elde edilen verilerde kadınlar için gözlenen aşın kırıkriski, 0,8 kınk/100 hasta kullanım yılı olarak bulunmuştur.

3.5 yıl süren kardiyovasküler risk PROactive çalışmasında, pioglitazonla tedavi edilen kadınhastaların 44/870 (% 5,1; 100 hasta yılı başma 1,0 kınk)’ünde kırık görülürken, karşılaştırmailacı ile tedavi edilen kadınlarda ise bu oran 23/905 (%2,5; 100 hasta yılı başma 0,5 kınk)’dir.

Pioglitazon (% 1,7) ile tedavi edilen erkeklerde, karşılaştırma ilacı (% 2,1) ile kıyaslandığında kırık oranında herhangi bir artış gözlenmemiştir.

Uzun süre pioglitazon ile tedavi edilen kadınlarda kırık riski dikkate alınmalıdır.

Sitokrom P450 2C8 inhibitörler (öm. gemfibrozil) veya indükleyiciler (örn. rifampisin) ile eş zamanlı pioglitazon kullanımında dikkat edilmelidir. Glisemik kontrol yakından takipedilmelidir. Önerilen pozoloji dahilinde pioglitazon dozu ayarlanmalı veya diyabetik tedavidedeğişiklikler yapılmalıdır (bkz. bölüm 4.5).

Sodyum uyarısı

PİOCOMB her dozunda 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder; bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmemektedir.

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

PİOCOMB’un araç ve makine kullanımı üzerine etkisi yoktur veya ihmal edilebilir düzeydedir. Ancak, görme bozukluğu yaşayan hastalar araç ve makine kullanırken dikkatliolmalıdır.