5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Oral antidiyabetik ilaçlar ATC kodu: A10BG03

Pioglitazonun etkileri insülin direncinde azalmayla ilişkili olabilir. Pioglitazon hayvanlarda karaciğer, yağ ve iskelet kası hücrelerinde insülin duyarlılığına yol açan spesifik nükleer reseptörlerini (peroksizom proliferatörünü aktive edici reseptör gama) uyarır. İnsülin direnci durumunda pioglitazon tedavisinin hepatik glukoz çıkışını azalttığı ve periferik glukoz kulanımını artırdığı gösterilmiştir.

Tip 2 diabetes mellituslu hastalarda bozulmuş olan açlık ve tokluk glisemik kontrolü tedaviyle düzelmiştir. Düzelmiş glisemik kontrol hem açlık hem de tokluk plazma insülin konsatrasyonlarında bir azalma ile ilişkilidir. Pioglitazon ile gliklazid monoterapisinin karşılaştırıldığı bir klinik çalışma tedavi başarısızlığına (Tedavinin ilk 6 ayından sonra HbA1C’nin > % 8.0 olarak görülmesi şeklinde tanımlanmıştır.) dek geçen sürenin değerlendirilmesi amacıyla 2 yıla uzatılmıştır. Kaplan-Meier analizinde gliklazid ile tedavi edilen hastalarda tedavi başarısızlığına dek geçen süre pioglitazon ile tedavi edilenlere göre daha kısa bulunmuştur. İkinci yılda glisemik kontrol (HbA1C’nin < % 8.0 olarak tanımlanmıştır.) pioglitazon ile tedavi edilen hastaların % 69’unda ve gliklazid ile tedavi edilenlerin % 50’sinde devam etmiştir. Metformine pioglitazon ya da gliklazid eklenmesi ile yapılan kombinasyon tedavisinin karşılaştırıldığı 2 yıllık bir çalışmada HbA1C’de başlangıca göre ortalama değişiklik olarak ölçülen glisemik kontrol bir yıl sonra tedavi grupları arasında benzer bulunmuştur. İkinci yıl boyunca HbA1C bozulma oranı pioglitazon ile gliklazide göre daha az olmuştur.

Plasebo kontrollü bir çalışmada 3 aylık insülin optimizasyon süresine rağmen yetersiz glisemi kontrolü bulunan hastalar 12 ay süreyle pioglitazon ya da plasebo almak üzere randomize edilmiştir. Pioglitazon alan hastalar tek başına insüline devam edenlerle karşılaştırıldığında HbA1C’de ortalama % 0.45’lik azalma saptanmış ve pioglitazon ile tedavi edilen grupta insülin dozunda bir azalma olmuştur.

HOMA analizi pioglitazonun hem beta hücre fonksiyonunu düzelttiğini hem de insülin duyarlılığını artırdığını göstermektedir. 2 yıllık klinik çalışmalar bu etkinin sürdüğünü göstermiştir.

1 yıllık klinik çalışmalarda pioglitazon sürekli olarak albümin/kreatinin oranında başlangıca göre istatistiksel olarak anlamlı bir azalma sağlamıştır.

Pioglitazonun etkisi (45 mg monoterapiye karşın plasebo) tip 2 diyabetlilerde 18 haftalık küçük ölçekli bir çalışmada incelenmiştir. Pioglitazon anlamlı kilo artışı ile ilişkili bulunmuştur. Viseral yağ anlamlı şekilde azalmışken ekstra-abdominal yağ kütlesinde artış olmuştur. Pioglitazon kullanımı sırasında vücut yağ dağılımında benzer değişikliklere insülin duyarlılığında artış eşlik etmiştir. Çoğu klinik çalışmada plaseboya göre total plazma trigliseridleri ve serbest yağ asitlerinde azalma ve HDL-kolestrol düzeylerinde artış gözlenmiş olup LDL-kolestrol düzeylerinde küçük, ancak klinik olarak anlamlı olmayan artışlar saptanmıştır.

2 yıla kadar süren klinik çalışmalarda pioglitazon plaseboya, metformin ya da gliklazide göre total plazma trigliseridlerini ve serbest yağ asitlerini azaltmış ve HDL kolestrol düzeylerini artırmıştır. LDL kolestrol düzeylerinde pioglitazon plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlı artışlara neden olmamış, buna karşın metformin ve gliklazid ile azalmalar gözlenmiştir. 20 haftalık bir çalışmada pioglitazon açlık trigliseridlerini azalttığı gibi hem emilmiş hem de hepatik olarak sentezlenen trigliseridler üzerinde etki ederek postprandiyal hipertrigliseridemiyi azaltmıştır. Bu etkiler pioglitazonun glisemi üzerindeki etkilerinden bağımsız olup glibenklamidden farklı olarak istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur.

Bir kardiyovasküler sonuç çalışması olan PROactive’de tip 2 diabetes mellitus ve önceden mevcut majör kardiyovasküler hastalığı bulunan 5238 hasta, 3.5 yıla kadar uzanan bir süreyle mevcut antidiyabetik ve kardiyovasküler tedaviye ek olarak pioglitazon ya da plasebo almak üzere randomize edildi. Çalışma popülasyonunun ortalama yaşı 62 ve ortalama diyabet süresi 9.5 yıldı. Hastaların yaklaşık üçte biri metformin ve/veya bir sülfonilüre ile kombine olarak insülin alıyordu. Çalışmaya alınmaya uygun olabilmek için hastalarda miyokard infarktüsü, inme, perkütan kardiyak girişim ya da koroner arter bypass grefti, akut koroner sendrom, koroner arter hastalığı ya da periferik arteriyel obstrüktif hastalıklardan biri ya da daha fazlasının bulunması gerekiyordu. Hastaların yaklaşık yarısı daha önce miyokard infarktüsü geçirmişti ve yaklaşık % 20’si bir inme yaşamıştı. Çalışma popülasyonunun yaklaşık yarısında kardiyovasküler geçmiş giriş kriterlerinin en az ikisi bulunuyordu. Hastaların hemen hemen tümü (% 95) kardiyovasküler ilaçlar (beta blokörler, ACE inhibitörleri, anjiyotensin II antagonistleri, kalsiyum kanal blokörleri, nitratlar, diüretikler, aspirin, statinler, fibratlar) alıyordu.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Pioglitazon, oral uygulamadan sonra hızla emilir ve değişime uğramamış pioglitazonun doruk plazma konstrasyonlarına genellikle uygulamadan 2 saat sonra erişilir. Emilim besin alımından etkilenmez.

Dağılım:

İnsanlarda tahmini dağılım hacmi 0.25 L/kg’dır.

Pioglitazonun ve tüm aktif metabolitlerinin plazma proteinlerine bağlanma oranı yüksektir (> % 99).

B iyotransformasyon:

Pioglitazon alifatik metilen gruplarının hidroksilasyonu ile yaygın olarak karaciğerde metabolize edilmektedir. Bu esas olarak sitokrom P450 2C8 yoluyla olsa da daha az düzeyde birçok başka izoform görev yapmaktadır. Tanımlanmış altı metabolitin üçü aktiftir (M-II, M-III ve M-IV): Aktivite, konsantrasyonlar ve proteine bağlanma dikkate alındığında pioglitazon ve metabolit M-III etkinliğe eşit katkıda bulunmaktadır. Buna dayanarak M-IV’ün etkinliğe katkısı pioglitazonun yaklaşık üç katı iken M-II’nin bağıl etkinliği çok azdır.

In vitro çalışmalarda pioglitazonun herhangi bir sitokrom P450 alt tipini inhibe ettiğine ilişkin hiçbir bulgu gösterilmemiştir. İnsanlarda başlıca indüklenebilen P450 izoenzimleri olan 1A, 2C8/9 ve 3A4’ün indüksiyonu saptanmamıştır.

Etkileşim çalışmaları pioglitazonun digoksin, varfarin, fenprokumon ve metforminin farmakokinetik ya da farmakodinamik özellikleri üzerinde hiçbir önemli etkisi olmadığını göstermiştir. Pioglitazonun gemfibrozille (sitokrom P450 2C8 inhibitörü) ya da rifampisinle (sitokrom P450 2C8 indükleyicisi) eş zamanlı kullanımının pioglitazon plazma konsantrasyonunu sırasıyla artırdığı ya da azalttığı bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.5).

Bu nedenle P450 izoenzim indükleyicilerinin ya da inhibitörlerinin pioglitazon ya da aktif metabolitlerini önemli bir şekilde değiştirmesi beklenmemektedir.

Eliminasyon:

İnsana radyoaktif işaretli pioglitazonun oral uygulanmasından sonra işaret esas olarak feçeste (% 55) ve daha az oranda idrarda (% 45) saptanmıştır. Hayvanlarda yalnızca idrarda ya da feçeste çok az miktarda değişmemiş pioglitazon saptanabilir. İnsanda değişmemiş pioglitazonun ortalama plazma eliminasyon yarı ömrü 5-6 saattir ve toplam aktif metabolitleri için bu süre 1623 saattir.

Doğrusallık/ doğrusal olmayan durum:

2-60 mg arasındaki dozlarda plazma konsantrasyonlarında orantısal artışlar gözlenmiştir. Kararlı durum düzeyine dozun 4-7. gününde ulaşılmaktadır. Tekrarlanan dozlar bileşiğin ya da metabolitlerinin birikimine yol açmamaktadır. Mutlak biyoyararlanım % 80’den fazladır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılar:

Kararlı durum farmakokinetik özellikleri 65 yaş ve üstündeki hastalarda ve gençlerde benzerdir.

Böbrek yetmezliği olan hastalar:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda pioglitazonun ve metabolitlerinin plazma konsantrasyonları normal böbrek fonksiyonu olan deneklerde görülene göre daha düşüktür, ancak ana maddenin oral klerensi benzerdir. Bu nedenle serbest (bağlı olmayan) pioglitazon konsantrasyonu değişmemektedir.

Karaciğer yetmezliği olan hastalar:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Toksikoloji çalışmalarında fare, sıçan, köpek ve maymunlara uygulanan tekrarlı dozlardan sonra devamlı olarak hemodilüsyon ile plazma hacmi genişlemesi, anemi ve geri dönüşümlü eksantrik kardiyak hipertrofi görülmüştür. Buna ilaveten yağ birikiminde ve infiltrasyonunda artış gözlenmiştir. Bu bulgular klinik maruziyetin 4 katına eşit veya 4 katından daha düşük plazma konsantrasyonlarına sahip türler üzerinde gözlenmiştir. Pioglitazon ile yapılan hayvan çalışmalarında belirgin bir şekilde fetal büyümede azalma görülmüştür. Bu, fetal büyüme için gerekli metabolik substratların mevcudiyetini azaltmak suretiyle pioglitazonun maternal hiperinsülinemiyi azaltıcı etkisine ve gebelik boyunca gözlenen artmış insülin rezistansına bağlanabilir.

Pioglitazonun geniş kapsamlı bir dizi in vivo ve in vitro genotoksisite tayininde genotoksik potansiyeli bulunmamıştır. 2 yıla kadar pioglitazonla tedavi edilmiş sıçanların mesane epitelinde hiperplazi (erkek ve dişiler) ve tümör (erkekler) insidansında artış gözlenmiştir. Böbrek taşı oluşumu ile varlığından ileri gelen iritasyon ve hiperplazinin erkek sıçanlarda gözlenen tümörojenik yanıtın mekanik temelini oluşturduğu varsayılmıştır. Erkek sıçanlarda yürütülen 24 aylık bir mekanizma çalışması pioglitazon uygulamasının mesanede hiperplastik değişiklik görülme insidansında artış ile sonuçlandığını göstermiştir. Diyeti asitleştirme tümör insidansını belirgin düzeyde azaltmış, ancak ortadan kaldırmamıştır. Mikrokristallerin varlığı hiperplastik yanıtı şiddetlendirmiş, fakat hiperplastik değişikliklerin birinci sebebi olarak düşünülmemiştir. Erkek sıçanlardaki tümörojenik yanıt ile ilgili bulguların insanlarla ilişkisi göz ardı edilmemelidir.

Her iki cinsiyetten farede de tümöre neden olan yanıt bulunmamıştır. 12 aya kadar tedavi edilen köpek ve maymunlarda mesane hiperplazisi görülmemiştir. Familyal adenomatöz polipozisli (FAP) bir hayvan modelinde diğer iki tiyazolidindion ile tedavi kolonda tümör çoğalmasını artırmıştır. Bu bulgunun geçerliliği bilinmemektedir.