5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antiparkinson İlaçlar ATC kodu: N04BB01

Amantadinin çeşitli farmakolojik etkileri vardır. Striatal dopamin reseptörlerde dolaylı olarak agonistik etkiye sahiptir. Hayvan çalışmalarında, amantadinin hem presinaptik nöronlardan geri alımı azaltarak ve hem de artmış dopamin sentezinden ekstraselüler dopamin konsantrasyonunu artırdığı görülmüştür. Terapötik konsantrasyonlarda amantadin NMDA reseptörler aracılığıyla asetilkolin serbestlenmesin! engeller ve böylece antikolinerjik etkisini arttırabilir. Bu madde L-dopa ile sinerjistik etkiye sahiptir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emdim:

Amantadin oral yolla iyi olarak absorbe edilmektedir. Doruk plazma konsantrasyonları kullanılan 200 mg doza doğrudan bağlıdır. Bu dozun üzerindeki dozlarda plazma konsantrasyonu doğrusal olarak artar.

Dathlım:

Amantadinin farmakokinetiğini belirlemek için yapılan çalışmalarda, 100 mgTık tek doz uygulamasını takiben maksimum plazma konsantrasyonu 0.22 ± 0.03 pg/ml olmuştur. 250mg’hk tek dozdan sonra plazma maksimum plazma konsantrasyonu 0.5 pg/ml olarak saptanmıştır. Maksimum plazma konsantrasyonuna erişme zamanı tek doz uygulamadan sonra 2-8 saattir. Plazma yanlanma ömrü, 17 ± 4 saat’tir. Dağılım hacmi, 3-8 L/kg olup dokuya bağlanma oranının yüksek olduğunu göstermektedir. Amantadİn, plazma proteinlerine %67 oranında bağlanır. 200mg/günlük dozdan sonra sabit plazma konsantrasyonuna erişme zamanı 4-7 gündür ve bu esnada sabit plazma konsantrasyonu 400-900 ng/ml’dir. Plazma amantadin konsantrasyonu ile toksik etki arasında bir korelasyon bulunmaktadır.

Biyotransformasvon:

İdrarda amantadinin 8 metaboliti saptanmıştır. Amantadinin neredeyse tamamı (tek dozun %90’ı) metabolize olmamış formda idrar ile ve çok az bir kısmı da feçes İle atılır.

Eliminasyon:

Plazma yarılanma ömrü 17 ±4 saat olan amantadin, primer olarak glomerüler filtrasyon ve tübüler sekresyon ile idrar yoluyla atılır.

İdrar pH’sı amantadinin ıtrahını etkilemektedir. İdrar asitleştirildiğinde ıtrah hızı artmaktadır. Bu nedenle idrarı asitleştiren gıdalar veya ilaçlar, amantadinin ıtrahını hızlandırabilirler.

Amantadinin neredeyse tamamı (tek dozun %90’ı) metabolize olmamış formda idrar iie ve çok az bir kısmı da feçes ile atılır.

Doğrusallık / Doğrusal Olmayan Durum:

Amantadinin doruk plazma koıısatrasyoııu olan 200 mg’ın üzerindeki dozlarda, plazma konsantrasyonu doğrusal olarak artar.

Plazmanın amantadinden temizlenme hızı 60 yaşın üzerindeki hastalarda azalmakla, plazma yarılanma ömrü ve plazma konsantrasyonu artmaktadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Amantadin, potasyum iyonlarının repolarizasyon iııflüksünün inhibisyonu aracılığıyla aksiyon potansiyeli süresinin uzamasını içeren kardiyak elektrofİzyoloji üzerine etkilere sahiptir. Seyrek vakada insanlarda da bu etkiler özel kardiyak aritmi türlerinin görülmesine sebep olmuştur (apikal karşıt taşikardi veya torsade de pointes aritmi).

Kronik toksisite: Bu çalışmalar, ilk olarak MSS uyarıcı etkilerle ortaya çıkar. Köpekler ve maymunlarda izole vakalarda ekstrasistoller gözlenmiş, köpeklerde miyokartta hafif yağ infiltrasyonu görülmüştür.

Genotoksik potansiyel: In vıtro ve in-vivo testler ile gerçekleştirilen mutajenite çalışmasında amantadinin herhangi bir genotoksik potansiyeline dair kanıt bulunamamıştır.

Karsinojenik potansiyel: Amantadinle yapılan uzun süreli karsinojenİsite çalışması bulunmamaktadır.

Üreme toksisitesi:    Sıçanlar, fareler vc tavşanlarla yapılan embriyotoksısite

çalışmalarında, sadece sıçanlarda yüksek dozlarda embriyoletal etkiler ve malformasyonlar gösterilmiştir. Artan sıklıkta ödem, arka bacaklarda malpozisyon ve iskelet anomalileri gözlenmiştir. Üreme üzerine yapılan araştırmalar yetersizdir; sıçanlarda üreme bozukluğuna dair kanıt bulunmaktadır.

Perinatal/postnatal dönemde yapılan herhangi bir çalışma bulunmamaktadır.