5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kalsiyum antagonisti ATC kodu : C08C A02

Felodipin (PLENDİL), hipertansiyon ve stabil anjina pektoris tedavisinde kullanılan vasoselektif bir kalsiyum antagonistidir.

Etkin madde felodipin bir dihidropiridin türevidir. Felodipin bir rasemattır.

Felodipin özellikle arteryal direncin yüksek olduğu durumlarda periferik vasküler direnci azaltarak etkisini gösterir. Vasküler düz kas hücrelerinin elektriksel veya kontraktil aktivitesi hücre membranlarındaki kalsiyum kanalları üzerindeki etki ile inhibe edilir.
Damarlardaki düz kaslar üzerine olan selektif etki nedeni ile, terapötik dozlardaki felodipinin kalp üzerine herhangi bir negatif inotropik etkisi veya klinik açıdan önemli herhangi bir elektrofizyolojik kardiyak etkisi yoktur.

Felodipin hava yollarındaki düz kasların gevşemesine yardımcı olur. Klinik deneyler felodipinin gastrointestinal kasların motor fonksiyonu üzerine az bir etkisi olduğunu göstermektedir. Uzun dönem tedavi esnasında felodipinin kan lipidleri üzerine klinik açıdan önemli bir etkisi olduğu veya tip 2 diyabet hastalarında 6 aylık bir tedavi süresince metabolik kontrol (HbA1c) üzerine klinik açıdan önemli bir etkisi olduğu gözlenmemiştir.

Felodipin genellikle konvansiyonel tedavi alan sol ventriküler fonksiyon bozukluğu olan hastalara veya astım, diyabet, gut veya hiperlipidemi hastalarına verilebilir.

Anti-hipertansif etki:

Felodipin periferik vasküler direnci düşürerek arteryal kan basıncını azaltmaktadır.
Hipertansif hastaların PLENDİL ile tedavisinde hem ayakta hem de yatar pozisyonda, istirahat ve egzersiz halinde kan basıncı düşmektedir. Felodipin venöz düz kasların veya adrenerjik kontrol mekanizmalarını etkilemediği için ortostatik hipotansiyon artmasına neden olmaz.

Kan basıncının düşmesi geçici olarak kalp hızı ve kardiyak output’ta artışa neden olabilir. Artan kalp hızı, felodipinin beta blokerler ile birlikte verilmesi ile önlenebilir.Felodipinin plazma konsantrasyonları, toplam periferik direncin ve kan basıncının düşmesi ile pozitif olarak ilişkilendirilir. Kararlı durum etkisi doz aralığının üzerinde kalır ve kan basıncında 24 saat boyunca bir azalma sağlanır.

Felodipin ile tedavi sol ventriküler hipertrofisini olumlu yönde etkiler .

Felodipin hafif natriüretik/diüretik etkiye sahiptir, fakat potasiüretik etkiye sahip değildir.
Sodyumun ve suyun tübüler reabsorbsiyonundaki azalma hastada sıvı tutulması ve tuz yoksunluğu olduğunu açıklar. Felodipin renal vasküler direnci azaltır ve renal perfüzyonu artırır. Glomerüler filtrasyon hızı değişmez. Felodipin üriner albümin salgılanmasını etkilemez.

HOT (Hypertension Optimal Treatment) adı verilen çalışmada, 18.790 hafif-orta şiddette hipertansiyonu olan hastaya ihtiyaca göre ADE inhibitörü, beta bloker ve/veya diüretik tedavisine Plendil eklenmesi hastaların % 93’ünde kan basıncında (DKB) <90 mmHg azalma ile sonuçlanmıştır.

Aynı çalışmada tip 2 diyabet hastalarında (n=1501) kardiyovasküler olay görülme sıklığı, hedef DKB değeri 90 mmHg’nın altında olan grup (24.4/1000 hasta) ile karşılaştırıldığında, hedef DKB değeri <80 mmHg’nın altında olan grupta (11.9/1000 hasta) önemli ölçüde daha azdır (% 50).

Yaşları 70-84 arasında olan 6614 hasta üzerinde yapılmış STOP-2 (Swedish Trial in Old Patients with Hypertension- 2) çalışmasında iki kalsiyum antagonistinden biri olarak kullanılmıştır. Çalışma, beta-blokerler ve/veya diüretikler ile konvansiyonel tedavi ile kıyaslandığında, dihidropiridin kalsiyum antagonistleri ile başlatılan tedavinin ve gerekirse beta-blokerlerin ilave edilmesinin kardiyovasküler mortalite üzerinde bir etkisinin olmadığım göstermektedir.

Plendil hipertansif hastaların tedavisi için tek başına ya da betablokerler, diüretikler veya ADE inhibitörleri gibi diğer antihipertansif ilaçlar ile birlikte kullanılabilir.

Anti-anjinal etki:

Felodipin, kalbe oksijen taşıyan ve perfüzyonu sağlayan koroner damarların dilatasyonu ile etkisini gösterir.

Kardiyak iş yükü periferik arteryal direncin düşmesi ile azalır, bu da miyokardın oksijen gereksinimini azaltır. Koroner vazospazm felodipin ile önlenebilir.

Felodipin, efora bağlı stabil anjina pektorisi olan hastalarda egzersiz toleransını artırır ve anjina nöbetlerinin sıklığını azaltır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

PLENDİL uzun etkili tabletlerdeki etkin madde olan felodipin su ile temas halinde jel bir tabaka oluşturan polimer ile sarılmıştır. Bu da tabletlerin etkisinin yavaş başlamasına ve felodipinin sürekli salınmasına olanak vermektedir.

Emilim:

Felodipinin biyoyararlanımı yaklaşık % 15’tir ve yemeklerle birlikte alınması biyoyararlanımını değiştirmez. Bununla birlikte absorbsiyon oranını etkilemese de hızı yemeklerle birlikte alındığında etkilenir. Maksimum plazma konsantrasyonu da yaklaşık % 65 oranında artar. Maksimum plazma konsantrasyonuna 3-5 saate ulaşılır.

Dağılım:

Felodipin, plazma proteinlerine yaklaşık %99 oranında bağlanır. Kararlı durumda dağılım hacmi 10 L/kg’dır.

Biyotransformasyon:

Felodipin karaciğerde metabolize edilir ve bilinen metabolitlerinin hiç biri vazodilatör etkiye sahip değildir.

Eliminasyon:

Felodipinin eliminasyon fazında yarılanma ömrü yaklaşık 25 saattir ve sabit duruma 5 gün sonra ulaşılır. Uzun dönem tedavide ilaç birikme riski yoktur.

Ortalama klerensi 1200 ml/dak dır. Yaşlı ve karaciğer fonksiyonları yetersiz olan düşük klerensli hastalarda felodipinin plazma konsantrasyonu yüksektir. Bununla birlikte yaş faktörü plazma konsantrasyonlarındaki bireysel farklılıkları kısmen açıklayabilir. Verilen dozun yaklaşık %70’i metabolitleri şeklinde idrarla, kalan bölümü feçesle atılır. Alınan dozun %0.5’inden daha az bir bölümü idrarla değişmeden atılır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Genel toksisite, genotoksisite ve karsinogenisite ile ilgili konvansiyonel çalışmalar insanlar için özel bir risk olduğunu göstermemektedir. Hayvan çalışmalarında kalsiyum antagonistlerinin bir çok türde özellikle distal iskelet malformasyonlarında embriyotoksik ve/veya teratojenik etkileri artırdığı gösterilmiştir.

Felodipin ile yapılan toksikoloji çalışmalarında gebelik süresinin uzaması sonucu doğum güçlüğü ayrıca tavşanlarda distal falankslarda gelişme geriliği (muhtemelen uteroplasental perfüzyon nedeni ile) görülmüştür. Bu gözlemler direkt bir teratojenik etkiyi göstermemekle birlikte bu etkiler felodipinin farmakodinamik etkilerinin sekonder sonucudur.