5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kinolon antibakteri yeller, florokinol onlar ATC kodu: J01MA14

Etkimekanizması

Moksifloksasin, geniş spektrumlu ve bakterisid aktiviteye sahip, 8-metoksi-fluorokinolon türevi bir antibiyotiktir. Moksifloksasin, geniş bir aralıkta yer alan gram-pozitif ve gram-negatif organizmalar, anaeroblar, aside dirençli bakteriler ve Chlamydia spp., Mycoplasmaspp.ve Legionella spp.gibi atipik organizmalara karşı in-vitroaktiviteye sahiptir.

Bakterisid etkisi topoizomeraz II ve IV’ün aktivitesini inhibe etmesi sonucu görülür. Topoizomerazlar, DNA topolojisini kontrol eden ve DNA replikasyonu, onarımı vetranskripsiyonuna yardım eden çok önemli enzimlerdir.

Moksifloksasin, konsantrasyona bağlı bakterisid etkinlik göstermektedir. Minimum bakterisid konsantrasyonlar genellikle minimum inhibe edici konsantrasyonlar ile benzerdir.Moksifloksasin P-laktam ve makrolide dirençli bakterilere karşı etkilidir. Hayvan enfeksiyonmodellerinde gerçekleştirilen araştırmalar, yüksek in-vivoaktivitesini kanıtlamıştır.

Direnç

Penisilinler, sefalosporinler, aminoglikozidler, makrolidler ve tetrasiklinleri inaktive eden direnç mekanizmaları moksifloksasinin antibakteriyel aktivitesini etkilememektedir.Moksifloksasin ile bu ajanlar arasında çapraz direnç yoktur. Plazmid kaynaklı direnç bugünekadar gözlenmemiştir.

C-8’deki metoksi grubu C-8’deki hidrojen grubuna kıyasla, gram (+) bakterilerdeki dirençli mutantlara karşı aktivite artışına ve bu mikroorganizmaların daha düşük oranda selekteedilmesine katkıda bulunmaktadır. C-7’ye bağlı olan büyük bisikloamin sübstitüentininvarlığı, florokinolon direncinin bir mekanizması olan aktif dışarı akışı önler.in-vitroaraştırmalar, moksifloksasine karşı direncin çok aşamalı mutasyonlarla, yavaşçageliştiğini göstermiştir. Genel direnç sıklığının çok düşük olduğu (10’⁷ - İO’¹⁰) ortayakonulmuştur. Organizmaların moksifloksasin MIK konsantrasyonları altındaki birkonsantrasyona maruz bırakılmaları, moksifloksasinin MIK değerlerinde yalnızca küçük birartış göstermiştir.

Kinolonlar arasında çapraz direnç gözlenmiştir. Ancak, diğer kinolonlara dirençli olan bazı gram-pozitif ve anaerobik organizmalar moksifloksasine duyarlıdır.

İnsanlarda barsak florası üzerindeki etki

Gönüllüler üzerinde yapılan iki araştırmada, oral moksifloksasin doz uygulamasından sonra barsak florasında aşağıdaki değişiklikler görülmüştür: E. coli, Bacillus spp., Bacteroidesvulgatus, Enterococcive Klebsiella spp!nin yanı sıra, anaeroblar Bifıdobacterium,Eubacteriumve Peptostreptococcusda azalmıştır. Bu değişiklikler iki hafta içinde normaledönmüştür. Clostridium difficdetoksini saptanmamıştır.

+ Moksifloksasin metisiline dirençli S.aureus(MRSA) enfeksiyonlarının tedavisinde önerilmez.

MRSA’nın etken olduğu veya etken olmasından şüphelenildiği enfeksiyonlarda tedaviye uygun bir antibiyotikle başlanmalıdır.

*/** Onaylanmış klinik endikasyonlarda duyarlı suşlar üzerinde klinik etkinliği gösterilmiştir.

* /* * Onaylanmış klinik endikasyonlarda duyarlı suşlar üzerinde klinik etkinliği gösterilmiştir.

* /* * Onaylanmış klinik endikasyonlarda duyarlı suşlar üzerinde klinik etkinliği gösterilmiştir.

Edinilmiş direncin sıklığı belirli bazı türler için coğrafi olarak ve zamanla değişebilmektedir. Özellikle ağır enfeksiyonları tedavi ederken, organizmaların dirençleri hakkında yerel bilgigereklidir. Yukarıdaki bilgiler, bir organizmanın moksifloksasine duyarlı olma olasılığınailişkin bir kılavuz olarak verilmektedir.

Tek doz 400 mg moksifloksasin intravenöz ve oral uygulamalarında, farmakokinetik ve farmakodinamik temsil parametrelerinin karşılaştırması:

Hastane tedavisi gerektiren hastalarda EAA/MIK90 parametrelerinin 125’den daha büyük ve Cmax/MIK9o = 8-10 olması, klinik iyileşmenin öngörücüsüdür. Ayaktan tedavi olanhastalarda, bu yedek parametreler genellikle daha küçüktür, örn. EAA /MIK90 > 30-40.

Aşağıdaki tablo, 400 mg moksifloksasinin intravenöz ve oral uygulaması için tek doz verilerinden hesaplanan ilgili farmakokinetik/farmakodinamik yedek parametrelerigöstermektedir:

1 saatlik infüzyon

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilimve biyovararlanım:

400 mg tek dozun intravenöz olarak bir saatlik infüzyonundan sonra, plazmada oral uygulamaya göre yaklaşık %26 ortalama artışa tekabül eden, 4.1 mg/l’lik pikkonsantrasyonlarına ulaşılır. Yaklaşık 39 mg* saat/1 olan EAA (Eğri altındaki alan "AUC")değerine göre, ilaca maruz kalma, yaklaşık %91 oranındaki mutlak biyoyararlanıma uygunolarak, oral uygulamadan (35 mg* saat/1) sonraki ilaca maruz kalma ile karşılaştırıldığındaçok az yüksektir.

Tekrarlı intravenöz doz uygulamasını (bir saatlik infüzyon) takiben, kararlı durumda tepe ve vadi plazma konsantrasyonları (günde bir defa 400 mg) sırasıyla 4.1 - 5.9 ve 0.43 - 0.84 mg/1arasındadır. Kararlı durumda, doz uygulama aralığında ilaca maruz kalma, ilk dozdan sonrakideğerden yaklaşık %30 daha fazladır. Bir saatlik infüzyonun sonunda, hastalarda, 4.4 mg/1düzeyinde ortalama kararlı durum konsantrasyonları gözlenmiştir.

Dağılım:

Moksifloksasin ekstravasküler alanlara son derece hızlı bir dağılım göstermektedir. EAA (EAAnomı = 6 kg*saat/1) ile ifade edilen ilaca maruz kalma düzeyi yüksektir; sabit durumdadağılım hacmi (Vss) yaklaşık 2 1/kg’ a varır. Tükürükte, plazmadakinden daha yüksek pikkonsantrasyonlara ulaşılabilir, hı-vitro ve ex-vivo deneylerde, 0.02 - 2 mg/1 aralığındakiproteine bağlanma oranı, ilacın konsantrasyonundan bağımsız olarak yaklaşık %45’tir.Moksifloksasin esas olarak serum albüminine bağlanmaktadır. Bu değerin düşük olmasındandolayı, yüksek serbest pik konsantrasyonları > 10xMIK görülür.

Moksifloksasin akciğerde (epitel sıvısı, alveolar makrofajlar, biyotik doku), sinüslerde (maksiller ve etmoid sinüs, nazal polip) ve enflamasyonlu lezyonlarda (blister sıvısı) yüksekkonsantrasyonlara ulaşır; buralarda plazma konsantrasyonlarını aşan konsantrasyonlar oluşur.İnterstisyel vücut sıvılarında (tükrük, intramüsküler, subkutan) yüksek serbest ilaçkonsantrasyonları görülür. Ayrıca, abdominal doku ve sıvılarda ve kadın genital kanalında dayüksek ilaç konsantrasyonlan tespit edilmiştir.

¹ Uygulamadan 10 saat sonra,

Bağlanmamış konsantrasyon

Dozdan sonra 3 saatten 36 saate kadar

⁴ İnfüzyonun sonunda

⁵ Uygulamadan 2 saat sonra

⁶ Uygulamadan 3 saat sonra

Tek doz 400 mg moksifloksasinin her iki uygulama şeklinden sonra, çeşitli hedef dokulardaki pik konsantrasyonları ve bölge plazma konsantrasyon oranlan karşılaştırabilir sonuçlarvermiştir.

Biyotransformasvon:

Moksifloksasin Faz II biyotransformasyona uğrar ve değişmemiş ilaç ve bir sulfo-bileşiği (Mİ) ve bir glukuronid (M2) formunda böbrek ve safra/feçes yollanyla atılır. Mİ ve M2insanlarda ilgili tek metabolitler olup, her ikisi de mikrobiyolojik olarak inaktiftir.

Ne in-vitro, ne de faz I klinik çalışmalannda, sitokrom P-450 enzimlerini kapsayan faz I biyotransformasyona uğrayan diğer ilaçlarla herhangi bir metabolik farmakokinetik etkileşimgözlenmemiştir.

Uygulama yolundan bağımsız olarak, Mİ ve M2 metabolitlerinin plazma konsantrasyonları ana ilaçtan daha düşüktür. Preklinik çalışmalarda her iki metabolit de ele alınmış, böyleliklegüvenlilik ve tolerabiliteye yönelik potansiyel etkileşimler ekarte edilmiştir.

Eliminasvon:

Moksifloksasinin eliminasyonu, yaklaşık 12 saatlik bir ortalama terminal yarılanma ömrü ile plazmadan gerçekleşmektedir. 400 mg’lık tek dozu takiben ortalama görünür toplam vücutklerensi 179-246 ml/dakika arasında değişmektedir. Renal klerens yaklaşık 24- 53 ml/dakikaolup, ilacın böbreklerden kısmi tübüler reabsorpsiyonunu düşündürmektedir. Ranitidin veprobenesid ile birlikte uygulama ilacın renal klerensini değiştirmemiştir.

Ana bileşiğin kütle dengesi ve moksifloksasinin faz II metabolitleri, uygulama yolundan bağımsız olarak, oksidatif metabolizma verileri bulunmaksızın, yaklaşık %96-98’likreabsorpsiyon göstermektedir. Eliminasyon yollarına göre (renal, renal olmayan, metabolik,metabolik olmayan gibi) kütle dengesinin detaylı incelenmesi ve uygulama yolu aşağıdakitabloda verilmiştir:

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

50-1200 mg arasında tek dozdan sonra ve 10 gün süreyle günlük 600 mg’a kadar dozlarda farmakokinetik doğrusaldır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Etnik gruplar arasında farklılıklar:

Beyaz, Japon, Siyah ve diğer etnik gruplarda olası etnik farklılıklar incelenmiştir. Farmakokinetik açıdan klinik olarak anlamlı herhangi bir etnik farklılık saptanamamıştır.

Cinsiyet:

Moksifloksasinin farmakokinetiğinde (EAA ve C_mak_s) erkek ve kadın denekler arasında % 33 farklılık vardır, ilacın absorpsiyonu cinsiyetten etkilenmemiştir. EAA ve Cmaks’daki bufarklılıklar, cinsiyete değil vücut ağırlığındaki farka bağlanmıştır. Bunlar klinik açıdananlamlı bulunmamıştır.

Karaciğer yetmezliği olan hastalar:

Şimdiye kadar gerçekleştirilmiş olan farmakokinetik çalışmaların temelinde, karaciğer bozukluğu (Child Pugh A, B) olan hastalarda, sağlıklı hastalar ile karşılaştırıldığında herhangibir farklılık olup olmadığını saptamak mümkün değildir. Karaciğer fonksiyon bozukluğu,plazmada maruz kalınan daha yüksek sulfo-bileşiği (Mİ) ile ilişkilendirilirken, maruz kalınanana ilaç sağlıklı gönüllüler ile karşılaştırılabilirdir. Karaciğer fonksiyon bozukluğu olanhastalarda moksifloksasinin klinik kullanım deneyimi yetersizdir.

Böbrek yetmezliği olan hastalar:

Moksifloksasin farmakokinetiği böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi < 30 ml/dakika/1.73m dahil) ile ve hemodiyaliz ve sürekli ayakta periton diyalizi gibi kronik diyaliz hastalarındaanlamlı olarak değişmemektedir.

Yaslılar:

Moksifloksasinin farmakokinetiği yaştan etkilenmemektedir.

Çocuklar ve adolasanlar hastalar:

Moksifloksasin farmakokinetiği pediyatrik hastalarda araştırılmamıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Diğer kinolonlarda olduğu gibi, moksifloksasin için de başlıca toksikolojik hedef organlar hematopoetik sistem (köpek ve maymunlarda kemik iliğinin hiposelülaritesi), merkezi sinirsistemi (maymunlarda konvülsiyonlar) ve karaciğer (sıçan, köpek ve maymunlarda yüksekkaraciğer enzimleri, tek hücre nekrozu) olmuştur. Bu değişiklikler sıklıkla, yalnızca yüksek

moksifloksasin dozlarından sonra ya da uzun süren tedaviden sonra görülmüştür. Köpeklerde yapılan bir lokal tolerabilite çalışmasında, moksifloksasin intravenöz olarak uygulandığındalokal intolerabilite işaretleri görülmemiştir. İntraarteriyel enjeksiyondan sonra, periarteriyelyumuşak dokuyu kapsayan inflamatuvar değişiklikler gözlenmiştir, ki bu da moksifloksasininintraarteriyel olarak uygulanmasından kaçınılması gerektiğini düşündürmektedir.

Karsinoi enite.Mutai enite

Her ne kadar moksifloksasinin karsinojenik potansiyelini belirlemeye yönelik konvansiyönel uzun süreli araştırmalar yapılmamışsa da, ilaç bir dizi in-vitro ve in-vivo genotoksisite testinetabi tutulmuştur. Ayrıca, sıçanlarda insan karsinogenezi için hızlandırılmış bir biyolojik tayin(başlatma/ilerletme testi) yapılmıştır. Ames testinin 4 suşunda, Çin hamsteri överhücrelerindeki HPRT mutasyon testinde ve sıçan primer hepatositlerindeki UDS testindenegatif sonuçlar elde edilmiştir. Diğer kinolonlarla olduğu gibi, TA 102 ile Ames testi pozitifolmuş ve Çin hamsteri v79 hücrelerindeki in-vitro test yüksek konsantrasyonlarda (300mcg/ml) kromozom anormallikleri göstermiştir. Bununla birlikte, farelerde yapılan in-vivomikronükleus tayini negatif olmuştur. Bir diğer in-vivo test, farelerdeki dominant letal testi denegatif olmuştur. Negatif in-vivo sonuçların genotoksisite açısından in-vivo durumu yansıttığısonucuna varılmıştır. Sıçanlarda yapılan bir başlatma/ilerletme testinde herhangi birkarsinojenite kanıtı bulunmamıştır.

Fototoksisite

Moksifloksasin son derece fotostabil olup, çok düşük bir fotogenotoksisite potansiyeline sahiptir. in-vitro ve hayvan modellerinde moksifloksasinin, fototoksisite ve fotogenotoksisiteindükleme yönüyle, tüm diğer kinolonlardan daha düşük potens gösterdiği düşünülmektedir.Bazı kinolonların ultraviyole ışığa maruz bırakılmış farelere eş zamanlı olarakuygulandıklarında UV-A kaynaklı fotokarsinojenite etkisini arttırdığı gösterilmiştir.Moksifloksasin ile herhangi bir fotokarsinoj enite araştırması yapılmamıştır. Fototoksikpotansiyelin bulunmaması, gönüllülerde yapılan bir Faz I araştırmada doğrulanmıştır.

EKG

Yüksek konsantrasyonlarda, moksifloksasin kalbin gecikmiş rektifıye edici potasyum akımını inhibe eder ve dolayısıyla QT aralığının uzamasına yol açabilir. Köpeklerde >16 mg/1 plazmakonsantrasyonlarına yol açan >90 mg/kg’lık oral dozlar kullanılarak yapılan toksikolojiaraştırmalarında QT uzamaları saptanmış ancak aritmi saptanmamıştır. Ancak insan dozunun50 kat üzerinde (>300 mg/kg) olan ve >200 mg/l’lik plazma konsantrasyonlarına (intravenözuygulamadan sonra terapötik düzeyin 30 katından fazla) yol açan çok yüksek kümülatifintravenöz uygulamadan sonra geri dönüşümlü, ölümcül olmayan ventrikül aritmilerigörülmüştür.

Okülotoksisite

Sıçanlarda ve maymunlarda yapılan toksisite çalışmalarında (6 aya kadar tekrarlı dozlar ile) okülotoksik riske ilişkin herhangi bir belirti görülmemiştir. Köpeklerde, >20 mg/1 plazmakonsantrasyonları oluşturan yüksek dozlarda (> 60 mg/kg) elektroretinogramda değişikliklerve izole vakalarda retinanın atrofısi görülmüştür.

Artrotoksisite

Kinolonların immatür hayvanlarda majör diartoidal eklemlerin kıkırdağında lezyonlara neden olduğu bilinmektedir. Moksifloksasinin juvenil köpeklerde eklem toksisitesine neden olan endüşük dozu, mg/kg bazında, önerilen maksimum terapötik dozun dört katı (400 mg/50 kg kişi)ve plazma konsantrasyonları önerilen terapötik dozdakinden iki ila üç kat daha yüksekbulunmuştur.

Üreme toksi sitesi

Sıçan, tavşan ve maymunlarda yapılan üreme araştırmaları, moksifloksasinin plasentadan geçtiğini göstermektedir. Sıçanlarda (oral ve i.v.) ve maymunlarda (oral) gerçekleştirilenaraştırmalar, moksifloksasin uygulamasından sonra teratojenite ya da fertikte bozukluğunailişkin herhangi bir bulgu ortaya koymamıştır. 20 mg/kg intravenöz doz ile tedavi edilentavşanlarda iskelet malformasyonu gözlenmiştir. Bu çalışmanın sonuçlan kinolonlann iskeletgelişimi üzerindeki etkileri ile tutarlıdır ("Gebelik ve laktasyon" bölümüne bakınız). Maymunve tavşanlarda, insan terapötik konsantrasyonlarında, düşük insidansında bir artışsaptanmıştır.

Sıçanlarda, insan terapötik doz aralığındaki plazma konsantrasyonları ile mg/kg bazında önerilen maksimum dozun 63 katı olan dozlarda fetüs ağırlığında azalma, prenatal kayıptaartış, gebelik süresinde hafif bir artış ve bazı erkek ve dişi yavruların spontan aktivitesindeartış gözlenmiştir.