5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Oral kan şekeri düşürücü ilaç kombinasyonları.

ATC kodu: A10BD05

PREKO, tip 2 diyabet hastalarında glisemik kontrolü iyileştirmek için farklı etki mekanizmalarına sahip iki antidiyabetik ajanı, tiazolidindion sınıfının bir üyesi olan pioglitazonve biguanid sınıfının bir üyesi olan metformin hidroklorürü birleştirmektedir. Biguanidler esasolarak endojen hepatik glukoz üretimini azaltarak etki gösterirken, tiazolidindionlar insülinduyarlılığını artıran ajanlardır ve esas olarak periferik glukoz kullanımını artırarak etkigösterirler.

Pioglitazon

Pioglitazon periferde ve karaciğerde insülin direncini azaltarak insüline bağlı glukoz kullanımını artırır ve hepatik glukoz oluşumunu azaltmaktadır. Sülfonilürelerden farklı olarak, pioglitazoninsülin salgılanmasını uyarmamaktadır. Pioglitazon, peroksizom proliferatör-aktif reseptörgammanın (PPARy) güçlü ve seçici agonistidir. PPAR reseptörleri, insülin aktivasyonu içinönemli olan adipoz doku, iskelet-kas ve karaciğer gibi önemli dokularda bulunmaktadır. PPARynükleer reseptör aktivasyonu glukoz ve lipid metabolizmasının kontrolünde rol oynayan insülineyanıt veren genlerin transkripsiyonunu modüle etmektedir. Diyabetik hayvan modellerinde,pioglitazonun tip 2 diyabette insülin direncinin karakteristik belirtileri olan hiperglisemi,hiperinsülinemi ve hipertrigliseridemiyi azalttığı bildirilmiştir. Pioglitazon, insülin direnciniazaltarak dolaşımdaki insülin etkinliğini artırdığından, endojen insülin yokluğunda kanglukozunu düşürmemektedir.

Tip 2 diyabet hastalarında açlık ve tokluk glisemik kontrolde iyileşme gözlenmiştir. Glisemik kontrolde iyileşme açlık ve tokluk plazma insülin konsantrasyonlarındaki artış ile ilişkilidir.Gliklazide karşılık pioglitazon monoterapisi klinik çalışmasında, pioglitazon tedavisi alanhastalarda glisemik kontrol % 69 sağlanmışken gliklazid tedavisi alanlarda %50 gözlenmiştir.

Plasebo kontrollü klinik çalışmada, hastalar 12 ay boyunca pioglitazon veya plasebo almışlardır. Pioglitazon alan hastaların HbA_1c’lerindeki ortalama azalma %0.45 gözlenmiştir.

HOMA analizi pioglitazonun beta hücresi fonksiyonlarında iyileşme sağladığını ve insülin duyarlılığını artırdığını belirtmiştir.

Bir yıllık klinik çalışmalarda, albümin/kreatinin oranında pioglitazon tutarlı bir şekilde başlangıca göre istatistik olarak anlamlı düşüşler göstermiştir.

On sekiz haftalık bir çalışmada, tip 2 diyabet hastaları üzerinde pioglitazon (45 mg monoterapiye karşılık plasebo) etkinliği çalışılmıştır. Pioglitazon belirgin kilo alımı ile ilişkilibulunmuştur. Ekstra abdominal yağ kütlesinde artış olurken, viseral yağlanma anlamlı derecedeazalmıştır. Pioglitazon ile vücut yağ dağılımında benzer değişimlere insülin duyarlılığındakiiyileşme de eşlik etmiştir. Birçok klinik çalışmada, plasebo ile karşılaştırıldığında pioglitazonalan hastaların total plazma trigliseridlerinde ve serbest yağ asitlerinde artış ve HDL-kolesterolseviyelerinde düşüş gözlenmiştir. LDL-kolesterol seviyelerinde ise, küçük ve klinik olarakanlamsız artışlar gözlenmiştir. Yirmi haftalık bir çalışmada, pioglitazon ile açlıktrigliseridlerinde ve postprandiyal hipertrigliseridemide düşüş gözlenmiştir. Bu etkilerpioglitazonun glisemik etkisinden bağımsızdır ve glibenklamidden istatistiki olarak anlamlıderecede farklıdır.

Son yapılan bir PROaktif çalışmada, tip 2 diyabeti ve majör makrovasküler hastalığı olan hastalar mevcut antidiyabetik ve kardiyovasküler tedavinin yanı sıra 3.5 yıl boyunca pioglitazonveya plasebo almak üzere randomize edilmiştir. Ortalama 9.5 yıllık diyabet öyküleri var idi.Hastaların yaklaşık üçte biri insülin ile birlikte metformin ve/veya sülfonilüre tedavisi almıştır.Çalışma sonunda, pioglitazon kullanımına bağlı uzun dönem kardiyovasküler durumun sözkonusu olmadığı belirtilmiştir. Ancak, ödem, kilo alımı ve kalp yetmezliği insidansında artışgözlenmiştir. Kalp yetmezliğine bağlı mortalitede artış gözlenmemiştir

Metformin

Metformin hem bazal, hem de postprandial plazma glukoz düzeylerini düşüren antihiperglisemik etkilere sahip bir biguaniddir. İnsülin salgısını stimüle etmemekte ve böylecehipoglisemiye neden olmamaktadır.

Metformin üç mekanizma ile etki edebilmektedir:

• Glukoneogenez ve glikojenolizin inhibisyonuyla hepatik glukoz üretimini azaltır.

• Kaslarda insülin duyarlılığını hafif derecede artırarak, periferik glukoz alımı vekullanımını iyileştirir.

• İntestinal glukoz emilimini geciktirir.

Metformin glikojen sentaza etki ederek intrasellüler glikojen sentezini stimüle eder. Metformin spesifik membran glukoz taşıyıcısı tiplerinin taşıma kapasitesini artırmaktadır (GLUT-1 veGLUT-4).

İnsanlarda glisemi üzerindeki etkisinden bağımsız olarak metforminin lipit metabolizması üzerinde de olumlu etkileri vardır. Bu durum kontrollü, orta veya uzun süreli klinik çalışmalardaterapötik dozlarda gösterilmiştir: Metformin toplam kolesterol, LDL kolesterol ve trigliseriddüzeylerini düşürmektedir.

Prospektif, randomize bir çalışmada (UKPDS) tip 2 diyabetli hastalarda yoğun kan glukoz kontrolünün uzun vadeli yararı gösterilmiştir. Tek başına diyetle tedavinin başarısız olmasınınardından metforminle tedavi edilen aşırı kilolu hastalarda elde edilen bulguların analizi:

• Metformin grubunda sadece diyete karşı (43.3 olay/1.000 hasta-yılı), p= 0.0023 vekombine sulfonilüre ve insulin monoterapi gruplarına karşı (40.1 olay/1,000 hasta-yılı),p= 0.0034 diyabetle ilişkili komplikasyona yönelik mutlak riskte anlamlı azalmameydana gelmiştir.

• Diyabetle ilişkili mortaliteye yönelik mutlak riskte anlamlı azalma gözlenmiştir:metformin 7.5 olay/1000 hasta-yılı, sadece diyet 12.7 olay/1.000 hasta-yılı, p= 0.017.

• Genel mortaliteye yönelik mutlak riskte anlamlı azalma gözlenmiştir: Sadece diyete karşı[(20.6 olay/1.000 hasta-yılı) (p= 0.011)] ve kombine sulfonilüre ve insulin monoterapigruplarına karşı [18.9 olay/1.000 hasta-yılı (p= 0.021)m] metformin 13.5 olay/1.000hasta-yılı.

• Miyokard enfarktüsüne yönelik mutlak riskte anlamlı azalma gözlenmiştir: metformin11 olay/1.000 hasta-yılı, sadece diyet 18 olay/1.000 hasta-yılı, (p= 0.01).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Sağlıklı gönüllülerde yapılan biyoeşdeğerlilik çalışmaları PREKO’nun biyoeşdeğerliliğinin ayrı ayrı uygulanan pioglitazon ve metformin tabletlerin biyoeşdeğerliğine eşit olabileceğinigöstermiştir.

Sağlıklı bireylere PREKO uygulandığında besinlerin pioglitazonun EAA ve C_maks değerlerine etki etmediği gözlenirken metforminin ortalama EAA ve C_maks değerlerini düşürdüğü (sırasıyla%13 ve % 28) gözlenmiştir. Besinlerle birlikte pioglitazonun yarılanma ömrü yaklaşık 1.9 saat,metforminin ise 0.8 saat geciktiği belirtilmiştir.

Pioglitazon

Emilim:

Pioglitazon, oral alımı takiben gastrointestinal yoldan hızla absorbe olmakta ve tüm dozlarda maksimum serum konsantrasyonuna (Cmaks) 2 saatte ulaşmaktadır. Kararlı duruma dozalımından 4-7 gün içinde ulaşılır. Besinler ile maksimum plazma konsantrasyonunda hafifgecikme (tmaks) gözlenir, ancak absorbsiyon miktarını değiştirmez. Tam anlamıyla ortalamabiyoyararlanımı %80’den fazladır.

Dağılım:

İnsanlarda tahmin edilen dağılım hacmi 0.25 l/kg’dır. Pioglitazon ve tüm aktif metabolitleri plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır (> % 99).

Biyotransformasyon:

Pioglitazon alifatik metilen gruplarının hidroksilasyonu yoluyla yoğun bir sekilde karaciğerde metabolize edilir. Bu başlıca sitokrom P450 3A4 ve 2C9 ve daha az derecede de bir çok diğerizoformu sayesinde gerçekleşir. Belirlenen altı metabolitinden üçü aktiftir (M-II, M-III ve MIV).Konsantrasyonlar ve plazma proteinlerine bağlanma göz önüne alınırsa pioglitazon ile M-IIImetaboliti etkinliğe eşit olarak katkıda bulunur. M-IV’ün etkinliğe katkısı pioglitazonun üçtebiri kadar ve M-II’nin ki minimal seviyelerdedir.

İn vitro çalışmalar pioglitazonun sitokrom P450 subtiplerini baskıladığını göstermemiştir. İndüklenebilen P450 izoenzimleri olan 1A, 2C8/9 ve 3A4 insanda indüklenmemektedir.

Çalışmalar digoksin, varfarin, fenprokumon ve metforminin farmakodinamik ve farmakokinetiklerine pioglitazonun etkisini göstermemiştir. P450 izoenzimlerini tetikleyen veyabaskılayanların pioglitazon veya aktif metabolitlerini etkilememesi beklenir.

Eliminasyon:

Oral uygulamayı takiben, insanlarda pioglitazon dozunun yaklaşık %55’i feçes ve %45’i idrarda tespit edilmiştir. Hayvanlarda idrar ya da feçesde çok az miktarda değişmemiş pioglitazon tespitedilmiştir. Ortalama plazma eliminasyon yarı ömrü değişmemiş pioglitazon için 5-6 saat ve aktifmetabolitleri için 16-23 saattir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

2-60 mg dozlarına orantılı olarak plazma konsantrasyonları artar.

Metformin

Emilim:

Oral metformin uygulamasının ardından, 2.5 saat içinde tmaks değerine erişilmektedir. 500 mg metformin tabletin mutlak biyoyararlanımı sağlıklı deneklerde yaklaşık %50 ila %60’tır. Oraldozun ardından dışkıyla atılan emilmemiş fraksiyon %20 ila %30 oranındadır.

Oral uygulamanın ardından, metformin emilimi doyurulabilirdir ve tamamlanmamıştır. Metformin emilim farmakokinetiğinin doğrusal olmadığı düşünülmektedir. Mutad metformindozlarında ve dozlam programlarında, kararlı durum plazma konsantrasyonlarına genellikle 2448 saat içinde erişilmekte ve bunlar genellikle 1 g/ml’den düşük olmaktadır. Kontrollü klinikçalışmalarda maksimum metformin plazma düzeyleri (Cmaks) maksimum dozlarda dahi 4g/ml’i geçmemiştir.

Gıda alımı metformin emilimini boyutunu azaltmakta ve bir miktar geciktirmektedir. 850 mg’lık bir dozun uygulamasının ardından, %40 daha düşük plazma doruk konsantrasyonu, %25 dahadüşük EAA değeri ve pik plazma konsantrasyonuna kadar geçen sürede 35 dakikalık birgecikme gözlenmiştir. Bu bulgunun klinik anlamlılığı bilinmemektedir.

Dağılım:

Plazma proteinine bağlanma önemsiz düzeydedir. Metformin eritrositlere bağlanmaktadır. Pik kan düzeyleri, pik plazma düzeylerinden düşüktür ve hemen hemen aynı zamandagörülmektedir. Kırmızı kan hücreleri büyük ihtimalle dağılımın ikinci kompartmanını temsiletmektedir. Ortalama dağılım hacmi (Vd) 63 - 276 litredir.

Biyotransformasyon:

Metformin değişmemiş halde idrarla atılmaktadır. İnsanlarda herhangi bir metabolite rastlanmamıştır.

Eliminasyon:

Metforminin renal klerensi > 400 ml/dak’dır; bu da metforminin glomerüler filtrasyon ve tübüler sekresyonla elimine edildiğini göstermektedir. Oral uygulamayı takiben, belirginterminal eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 6.5 saattir. Böbrek fonksiyonlarında bozukluk varsa,renal klirens kreatininle orantılı olarak azalmakta ve dolayısıyla eliminasyon yarı ömrü deuzayarak plazma metformin düzeylerinin artmasına neden olmaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Pioglitazon çeşitli derecelerde böbrek bozukluğu olan hastalarda iyi tolere edilmiştir. Her ne kadar ağır böbrek bozukluğu olan hastalarda ortalama serum değerleri düşük olsa da, minimalfarmakokinetik etki göstermiştir. Ağır böbrek bozukluğu olan hastalarda doz değişiminigerektirmemektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Normal kontroller ile karşılaştırıldığında, karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda pioglitazon ve total pioglitazon ortalama doruk konsantrasyonu yaklaşık %48 daha düşüktür,ancak EAA değerlerinde değişiklik yoktur. Ancak, aktif karaciğer hastalığı veya serumtransaminaz seviyesi normal üst limitten (ULN) 2.5 kat yüksek olan hastalarda pioglitazonkullanımı önerilmemektedir

Cinsiyet:

Cinsiyet pioglitazonun farmakokinetik parametrelerini anlamlı derecede etkilememektedir. Yaşlılarda:

Yaş pioglitazonun farmakokinetik parametrelerini anlamlı derecede etkilememektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

PREKO’daki kombine ürünlerle herhangi bir hayvan çalışması yapılmamıştır. Aşağıdaki veriler pioglitazon veya metforminle ayrı ayrı çalışmalardan elde edilen verilerdir.

Pioglitazon

Toksikoloji çalışmalarında, hemodilüsyon, anemi ve tersinir eksantrik kardiyak hipertropi ile plazma hacim genişlemesi fare, sıçan, köpek ve maymunlarda istikrarlı bir şekilde gözlenmiştir.Ayrıca, artmış yağ birikimi ve infiltrasyon gözlenmiştir. Pioglitazon ile yapılan hayvançalışmalarında fetal gelişmede kısıtlılıklar gözlenmiştir. Bu durum pioglitazonun etkisinedayandırılabilir.

Geniş çaplı in vivo ve in vitro genotoksisite çalışmalarında pioglitazon genotoksisite potansiyeli göstermemiştir. İki yıla kadar pioglitazon tedavisinde, hiperplazi insidansında (erkek vedişilerde) ve idrar kesesi epitelyumu tümörü insidansında (erkeklerde) artış gözlenmiştir. Bubulguların ilişkisi henüz bilinmemektedir. Farelerde hiçbir cinsiyette tümör oluşturucu etkigözlenmemiştir. On iki aya kadar tedavi edilen köpek veya maymunlarda idrar torbasıhiperplazisi görülmemiştir.

Metformin

Erkek ve dişi sıçanlar ile pioglitazon 40 mg/kg dozuna kadar (insanlar için önerilen maksimum dozun yaklaşık 9 katı, mg/m²) yapılan çalışmalarda fertilite üzerine bir etki gözlenmemiştir.

Erkek ve dişi sıçanlar ile metformin 600 mg/kg/gün (insanlar için önerilen maksimum dozun yaklaşık 3 katı) dozu ile yapılan çalışmalarda fertilite üzerine bir etki gözlenmemiştir.

Geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve üreme toksisitesi çalışmalarına dayalı olan insanlara yönelik özel bir tehlike ortayakoymamaktadır.