5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik gurup: Kas-İskelet sistemi ilaçlan Perkütan uygulama için analjezik, antieksüdatif/antifilojistik ajan
ATC kodu: M02AC55

Essinin hedef sahası damar duvandır. Enflamasyon nedeniyle geçirgenlik arttığında, essin doku arasına sıvı sızmasını azaltarak eksüdasyonu önler ve oluşmuş ödemin absorbe edilmesini hızlandınr. Etki mekanizması kapiller açıklıklann geçirgenliğindeki bir değişikliğe dayanır. Aynca, essin kılcal damar direncini de arttmp, enflamatuvar süreci engeller ve mikro dolaşımı daha iyi hale getirir.

Dietilamin salisilat (DEAS) bilinen bir analjezik etkiye sahiptir. Deriye serbestçe nüfuz eder ve etkilenmiş alanın derinliklerinde analjezik etkisini ortaya çıkanr. DEAS’ın ek antifilojistik etkisi essinin anti-enflamatuvar etkisini arttmr ve böylece hastalığa neden olan unsurlar ile mücadele eder.

İnsan farmakolojisi konusunda, deneysel olarak oluşturulmuş hematom (enjeksiyon nedenli hematom) modelini kullanan üç randomize, plasebo kontrollü, çift kör araştırmada, PREPAGEL’in basınca hassasiyeti azaltma ve hematomun absorbe edilmesini sağlama etkini göstermek mümkün olmuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Perkütan absorbsiyonunu incelemek için 3H essin farelerin, sıçanlann, kobaylann ve domuzlann sırt ve kann derisine uygulandı. Uygulama sahasını kapatmak için bandaj kullanıldı. Bütün türlerde emilim oranı (1-2 günlük atılımdan tahmin edilen) düşüktü; uygulanan dozun < %2 olarak hesaplandı. Sonuçlar essinin deri tarafından emildiğini ve deriye nüfuz ettiğini göstermektedir.

Yüzeysel uygulama sonrasındaki essin emilimini belirlemek için bir klinik-farmakolojik inceleme yapıldı. Deney bir açık çalışma olarak gerçekleştirildi. Denekler cerrahi tedavi gerektiren hemoroidli 20 hastadan oluşuyordu. Ameliyat öncesinde 7 gün süreyle hasta deri sahasına %2 lik essin krem uygulandı. Ameliyat edilen sahadan alınan doku örneklerindeki, derinin alt tabakası ve deri altı dokusundaki, essin konsantrasyonun belirlenmesi, O’dan anlamlı ölçüde farklı essin konsantrasyonlan olduğunu göstermiştir (p < 0.001). Aynca, derinin alt tabakası, deri altı ve yağ dokusundan oluşan ayn doku örneklerindeki konsantrasyonlarda anlamlı bir farklılık olduğu görülmüştür.

Ürünün içindeki analjezik bileşenin perkütan emilimini belirlemek için Wistar sıçanlarının sırt derisine 1C dietilamin salisilat uygulandı. Emilim oranım belirlemek amacıyla 14C aktivitesinin safra ve idrar yolu ile atılımı ölçüldü.

Dağlım:

Toplam etkinlik konsantrasyonu, geçici olmayan etkinlik ve essin etkinliği (ince tabaka kromatografi sonrası) uygulamadan sonraki farklı zamanlarda çeşitli dokular ve organlar üzerinde belirlendi. Ancak uygulama alanı altında, hatta daha derinde uzanan kas dokusunda görece olarak daha yüksek essin konsantrasyonu tespit edildi.

Ek ölçümler çeşitli organ ve dokulardaki plazma konsantrasyonlarının belirlenmesini içeriyordu. Perkütan uygulamadan yirmi dört saat sonra domuzlarda uygulama alanındaki deri altında ve kas dokularında ölçülen geçici olmayan etkinlik konsantrasyonu kandakinden yaklaşık 50 kat daha yüksekti. Alt deri tabakası ve deri altında tepe etkinlik seviyelerine uygulamadan 6 saat sonra ulaşıldı.

İnceleme süresince, derinin alt tabakasındaki ve deri altındaki etkinlik artan dağılma nedeniyle düştü. Ancak kas dokularında etkinlik arttı. İnce tabaka kromatografisi bu etkinliğin yaklaşık %50’sinin özdeş essin olduğunu göstermiştir. Böylece istenen çok yüksek essin konsantrasyonlanna uygulama sahasındaki kas dokulannda yerel olarak ulaşılmakta ve sistemik dolaşıma kayda değer miktarda ilaç kanşmamaktadır.

Uygulamadan sonraki farklı zamanlarda organ ve dokularda ölçülen 14C dietilamin salisilat etkinliği düşük olmasına karşın, tedavi edilen deri sahasında yüksek etkinlik konsantrasyonlan kaydedildi.

Atılım:

Safra ve idrar ile atılım gerçekleşmektedir.

Bu farmakokinetik davramşa dayanarak essinin perkütan tedavi için çok uygun olduğu güvenle söylenebilir.

5.3.   Klinik öncesi güvenlik verileri

Yerel ve sistemik tolere edilebilirlik incelemeleri fareler, tavşanlar ve domuzlar üzerinde yapılmıştır.

Farelerde ve tavşanlarda tıraş edilmiş sırt derisine 4 hafta süreyle 200 veya 500 mg jel uygulandı. Ne makroskopik ne de histolojik olarak yerel deri haşan oluştuğu görüldü. Jel uygulanmasından sonraki kontrollerde hafif epiderm akantozisi, epiderm altına kronik enflamatuar selüler infiltrasyon şeklinde değişiklikler de gözlenmiştir. Deney tüm bulguların geriye dönüşlü olduğunu göstermiştir.

Yerel mukoza toleransını incelemek için 100 mg jel bir kere gözün konjuktiva kesesine uygulandı. Konjuktivada düşükten yüksek seviyeye kadar değişen enflamatuvar değişiklikler oluştu ancak bunlar 7 gün içinde tamamen geçti. Uygulamadan sonra gözlerin 2 dakika süreyle durulanması tahrişi açıkça azalttı.

Uzun süreli bir deneyde, 300, 1500 veya 4000 mg/kg ilaç sırt derisine uygulandı. Makroskopik muayene en yüksek doz gurubunda yer yer eritemler olduğunu gösterdi. Histolojik muayene, özgün olmayan deri tepkileri, örn. süpüratif püstüllü dermatit, epidermal hiperplazi ve hiperkeratoz, dışında, özgün bir tepki olmadığını gösterdi. Maddeye bağlı sistemik etkiler de gözlenmedi.