5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Pnömokokkal aşılar ATC kod: J07AL02

Etki mekanizması

Streptococcus pneumoniae dünyanın her tarafında tüm yaş gruplarında morbidite ve mortalitenin en önemli nedeni olarak bilinmektedir. Bu organizma, bakteriyemi ve menenjit gibi invazif enfeksiyonlar ve bunun yanı sıra pnömoni ve otitis media, sinüzit dahil üst solunum yolu enfeksiyonlarına neden omaktadır. Bir aydan büyük çocuklarda, Streptococcus pneumoniae invazif hastalıkların en yaygın sebebidir.

Geçen on yılda, antibiyotiklere dirençli Streptococcus pneumoniae isolatlarının oranı tüm dünyada artmıştır. PRENEVAR, içerdiği serotiplerinin antijenik etkisi ile vücutta oluşan bağışıklık cevabıdır.
İmmunojenisite

Geometrik ortalama konsantrasyonlar (GOK), 7 serotip için farklılık göstermekle birlikte; PREVENAR’ın üç dozluk primer serisini ve rapel dozunu takiben bebeklerde tüm aşı serotipleri için antikor seviyelerinde önemli artış görülmüştür (ELISA ile ölçüm sonucu). PREVENAR’ın aynı zamanda primer seriyi takiben tüm aşı serotiplerine karşı fonksiyonel antikorları ortaya çıkardığı gösterilmiştir (opsonofagositozis aracılığıyla ölçüm sonucu). Bebeklerde primer seri ve rapel verilmesinin; büyük cocuklarda tek doz aşılamanın ardından uzun sureli antikor kalıcılığı araştırılmamıştır.

Bebeklerde iki doz primer serinin ardından bir yaş civarında rapel yapılmasının immunojenitesi birkaç çalışma ile belgelenmiştir. Verilerin çoğu; doğrudan veya dolaylı olarak karşılaştırıldığında iki dozluk primer seriden sonra 6B ve 23F serotiplerine karşı >0.35 ^g/mL düzeyde antikor konsantrasyonuna (WHO tarafından tanımlanan referans antikor konsantrasyonu)1, üç dozluk primer seriye kıyasla daha az sayıda bebeğin ulaştığını göstermiştir. İlaveten, serotiplerin çoğunda antikorlar için GOK’lar, iki dozluk bir bebek serisinden sonra, üç dozluk bebek serisine kıyasla daha düşük bulunmuştur.

Fakat şu da var ki; iki dozluk veya üç dozluk bebeklik serilerini takiben yeni yürümeye başlayan çocuklara yapılan rapel doza karşı antikor cevabı , tüm 7 aşı serotipi için benzerdir ve her iki bebek serisinin de yeterli primer bağışıklığı meydana getirdiği gösterilmiştir. İki-beş yaş arasındaki çocuklara tek doz PREVENAR verilmesinden sonra, tüm aşı serotiplerine karşı oluşan antikorlarda önemli artış görülmüştür (ELISA ile ölçüm sonucu). Antikor konsantrasyonları, 2 yaşından daha küçük yaşta üç dozlu bebek serisi ve bir rapel dozunu takiben elde edilene benzemektedir. 2-5 yaş arası popülasyonda etkinlik çalışmaları yürütülmemiştir.

İki dozluk primer bebek serisi artı bir rapel uygulamasının klinik çalışma etkinliği saptanmamıştır ve iki dozluk bebek serisinden sonra 6B ve 23F serotiplerine karşı düşük antikor konsantrasyonunun klinik sonuçları bilinmemektedir.

İnvazif hastalığa karşı etkinlik

İnvazif hastalığa karşı etkinliğin tahmini hesapları, aşı serotipi kapsamı %80 - 89 aralığında bulunan Amerika Birleşik Devletleri popülasyonundan elde edilmiştir. 1988 ve 2003 yılları arasındaki epidemiyolojik veriler, Avrupa’da aşı serotipi kapsamının daha düşük olduğunu ve ülkeden ülkeye değiştiğini göstermektedir. Sonuç olarak PREVENAR, 2 yaşından küçük Avrupalı çocuklardaki invazif pnömokkal hastalıklar’dan elde edilen izolatların %54-84’ünü kapsayacaktır. 2-5 yaş arasındaki Avrupalı çocuklarda PREVENAR, invazif pnömokkal hastalıktan sorumlu klinik izolatların yaklaşık %62 ile %83’ünü kapsayacaktır. Antimikrobiyal dirençli suşların %80’den fazlasının aşıda bulunan serotipler tarafından kapsanacağı tahmin edilmektedir. Pediyatrik popülasyondaki aşı serotip kapsamı, artan yaşla birlikte azalmaktadır. Büyük çocuklarda görülen invazif pnömokkal hastalık insidansındaki azalma, kısmen doğal kazanılmış bağışıklıktan dolayı olabilir.

İnvazif hastalığa karşı etkinlik, Kuzey Kaliforniya’da (Kaiser Permanente çalışması) farklı etnik gruplardan oluşan bir popülasyonda geniş skalalı randomize edilmiş, çift kör, klinik bir çalışmada değerlendirilmiştir. Bebeklerin 37,816’dan fazlası, 2, 4, 6 ve 12-15. aylarda PREVENAR veya bir kontrol aşısı ile immunize edilmiştir. Çalışma sırasında aşıda yer alan serotipler, invazif pnömokok hastalıklarının % 89’unu kapsamakta idi.

Aşı serotiplerinin yol açtığı toplam 52 invazif hastalık vakası, 20 Nisan 1999 a kadar süren bir periyod içinde kümelenmiştir. Aşı serotiplerine spesifik tahmini etkinlik protokole tam uyan {tamamı immünize edilmiş} populasyonda (40 vaka) % 97 ve en az bir doz aşı uygulanan {intent to treat} popülasyonda % 94 idi (%95 CI: 81,99). Avrupa’da 2 yaşından küçük çocuklarda tahmini etkinlik, invazif hastalığa sebep olan serotiplere karşı aşı kapsamı göz önüne alındığı zaman, % 51 ile % 79 arasındadır.

Pnömoniye karşı etkinlik

Kaiser Permanente çalışmasında, aşı serotipi S. pneumoniae’den dolayı meydana gelen bakteriyemik pnömoniye karşı etkinliği % 87.5 idi (%95 CI: 7,99). Tanının mikrobiyolojik doğrulaması yapılmadan, bakteriyemik olmayan pnömoniye karşı etkinlik de değerlendirilmiştir. Çocuklarda, aşıda temsil edilen pnömokokkal serotiplerden başka çok sayıda diğer patojen pnömoniye yol açabileceğinden, tüm klinik pnömonilere karşı koruyuculuğun, invazif pnömokokkal hastalığa karşı korumadan daha düşük olması beklenmektedir. Protokole tam olarak uyan vakaların analizinde, anormal göğüs radyografisi (perihiler bölge arkasında infiltratlar, konsolidasyon veya empiyem varlığı olarak tanımlanan) olan klinik pnömonili ile seyreden ilk epizod için ahmin etdilen risk azalması % 20.5 idi (%95 CI: 4.4, 34.0). Anormal göğüs radyografisi görülen pnömonideki azalmaların yaşamın ilk yılında (%32.2; %95 CI:3.3, 52.5) ve yaşamın ilk 2 yılı içinde (%23.4; %95 CI: 5.2, 38.1) en fazla oranda olduğu tespit edildi.

Otitis media’ya karşı etkinlik

Akut otitis media (AOM) farklı etiyolojileri olan yaygın bir çocukluk çağı hastalığıdır. Bakteriler AOM’nin klinik epizodlarımn % 60-% 70’inden sorumlu olabilirler. Pnömokok, tüm bakteriyel AOM’lerin %40’ından ve ciddi AOM’nin büyük kısmından sorumludur. Teorik olarak PREVENAR, pnömokokkal AOM’ye sebep olan serotiplerin yaklaşık % 60-% 80’ini önleyebilir. PREVENAR’ın AOM’nin tüm klinik epizodlarının %6-13’ünü önleyeceği tahmin edilmektedir.

Akut otitis media’ya (AOM) karşı PREVENAR’ın etkinliği, randomize, çift kör, klinik bir çalışmada 2, 4, 6 ve 12-15 aylarda Prevenar ya da kontrol aşısı (Hepatitis B) ile immunize edilmiş 1,662 Finli bebekte değerlendirilmiştir. Aşı serotiplerine bağlı AOM’ye karşı tahmini etkinlik; protokole tam uyan grubun analizinde % 57 (95 % CI: 44, 67) en az bir doz aşı uygulanan grubun (intent to-treat) analizinde % 54 (95 % CI: 41, 64) idi. PREVENAR ile aşılanan çocuklarda, aşıda bulunmayan serotiplerin neden olduğu AOM vakalarında % 33 (95 % CI: 1, 32) oranında artış görülmekle birlikte genel yarar, tüm pnömokokkal AOM’lerin insidansında % 34’lük (95 % CI: 21, 45) bir azalma idi. Etiyolojiyle ilgisiz olarak otitis media epizotlarının toplam sayısı üzerine aşılamanın etkisi, % 6’lık (95%CI:-4,16) bir azalma şeklindeydi.

Bu çalışmada çocukların bir alt-grubu, 4-5 yaşına ulaşıncaya kadar takip edilmiştir. Bu izlemede, sık sık tekrarlayan OM için aşı etkinliği % 18 (95 % CI: 1, 32), efüzyonlu kronik otitis media için % 50 (95 % CI: 15, 71) ve timpanostomi tüpü yerleştirme için % 39 (95 % CI: 4, 61) olarak tespit edildi.

Etkililik

İnvazif Pnömokokal Hastalığa karşı PREVENAR’ın etkililiği (yani popülasyonda aşı serotiplerinin bulaştırılmasındaki azalmadan dolayı sürü immunojenisitesinden ve aşılama aracılığı ile ulaşılan korumayı kapsayan) her biri rapel dozlu, iki dozlu veya üç dozlu bebek serileri kullanan ulusal immunizasyon programları dahilinde değerlendirilmiştir.

Amerika Birleşik Devletleri’nde, bebeklerde dört dozlu bir seri ve 5 yaşın altındaki çocuklar için bir yakalama dozu (catch-up) kullanılarak PREVENAR’la genel bir aşılama uygulaması, 2000 yılında başlatılmıştır. Aşı serotiplerinin yol açtığı İnvazif Pnömokokal Hastalığa karşı aşı etkililiği programın yürürlüğe konmasından sonraki ilk dört yıl içinde 3-59 aylık çocuklar için değerlendirilmiştir. Buna göre, Amerika Birleşik Devletleri’nde 5 yaşın altındaki çocuklarda aşı tipi İnvazif Pnömokokal Hastalıkta % 94’lük bir azalma vardı. Bununla paralel olarak, 5 yaşın üzerindeki kişilerde aşı tipi İnvazif Pnömokokal Hastalıkta %62’lik bir azalma vardı. Bu dolaylı veya toplumsal etki, aşı serotiplerinin, immunize küçük çocuklardan populasyonun geri kalanına aktarılmasındaki azalmadan dolayıdır ve aşı serotiplerinin nazofarengeal taşınmasındaki azalma ile eş zamanlıdır.

Kanada, Quebec’te, PREVENAR 5 yaşın altındaki çocuklarda tek doz yakalama programı ile 2, 4 ve 12 aylarda uygulanmaktadır. % 90 üzerinde kapsama ulaşan programın ilk iki yılında, aşı serotipleri tarafından sebep olunan İPH’ye karşı gözlenen etkililik 2 doz infant serisi için % 93 (95% CI 75-98) ve tamamlanmış program için % 100 (95% CI 91-100) idi.

İngiltere ve Galler’den elde edilen ön veriler, 13-23 aylık çocuklar için tek doz bir yakalama programı ile 2, 4 ve 13. aylarda rutin immunizasyonun başlangıcını takiben 1 yıldan daha az süre içerisinde bu aşılamanın etkililiğinin serotip 6B’ye karşı, aşıdaki diğer serotiplere karşı olandan daha düşük olabileceğini ileri sürmektedir.

Pnömoni ya da akut otitis media’ya karşı iki dozluk bir primer serinin etkililiği henüz bilinmemektedir.

İlave immunojenisite verileri

5.2. Farmakokinetik özellikler

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tavşanlarda yapılan bir toksisite çalışması (13 hafta, 5 enjeksiyon, her üç haftada bir kere) konjuge pnömokok aşısının tekrarlanan dozlarda kas içi uygulamayla herhangi bir lokal ve sistemik toksik etki bulgusu olmadığını açığa çıkarmıştır.

Sıçanlarda ve maymunlarda PREVENAR’ın tekrarlayan dozda subkütan toksisite çalışması (13 hafta, klinik dozun 7 enjeksiyonu, her iki haftada bir 4 haftalık bir iyileşme periyodu tarafından takip edilen,) herhangi bir önemli lokal ve sistemik toksik etki bulgusunun olmadığını açığa çıkarmıştır.