5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Pnömokokal aşılar ATC kod: J07AL02

PREVENAR 13, PREVENAR’ın 7V içeren formülasyonundaki 7 pnömokokal kapsüler polisakkarid (4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23f) ile birlikte ek olarak 6 polisakkarid (1, 3, 5, 6A, 7F, 19A) daha içermektedir ve tümü CRM197 taşıyıcı proteinine konjuge durumdadır.

PREVENAR’ın 7V içeren formülasyonunun kullanıma sunulmasından önce Avrupa’da gerçekleştirilen serotip gözetim çalışmalarına dayanılarak PREVENAR 13’ün, 5 yaşın altındaki çocuklarda IPD (Invazif Pnömokokal Hastalık)’a yol açan serotiplerin %73-100’ünü (ülkeye göre değişebilir) kapsadığı tahmin edilmektedir. Bu yaş grubunda serotip 1, 3, 5, 6A, 7F ve 19A, ülke, incelenen süre ve PREVENAR’ın 7V içeren formülasyonunun kullanımına bağlı olarak invazif hastalıkların %15.6’sı ile %59.7’sinden sorumludur.

Akut otitis media (AOM), farklı etyolojilere sahip, sık rastlanan bir çocukluk çağı hastalığıdır. Klinik AOM epizodlarının %60-70’inden bakteriler sorumlu olabilir. S. pneumoniae, dünyada bakteriyel AOM’nın en sık görülen etkenlerinden biridir.

PREVENAR 13’ün, antibiyotiğe dirençli IPD’ye neden olan serotiplerin %90’ından çoğunu kapsadığı tahmin edilmektedir.

PREVENAR 13 İmmünojenisite Klinik Çalışmaları

Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) tarafından önerildiği gibi, IPD’ye karşı etkinlik potansiyelinin değerlendirilmesi, koruyucu etkinliğin kanıtlanmış olduğu, PREVENAR’ın 7V içeren formülasyonu ile PREVENAR 13 arasında ortak olan yedi serotipe karşı bağışıklık yanıtlarının karşılaştırılmasına dayandırılmıştır. Ek 6 serotipe karşı bağışıklık yanıtları da ölçülmüştür.

Primer Üç-Dozluk Bebek Serilerinden Sonra Bağışıklık Yanıtları

Birçok Avrupa ülkesi ile ABD’de, iki randomize eşdeğer etkinlik çalışması da dahil olmak üzere (Almanya’da, 2, 3, 4 ayda primer serinin uygulandığı [006] ve ABD’de 2, 4, 6 ayda primer serinin uygulandığı [004]) farklı bağışıklama şemalarının kullanıldığı klinik çalışmalar düzenlenmiştir. Bu iki çalışmada pnömokokal bağışıklama yanıtları, primer serilerden bir ay sonra serum antipolisakkarid serotip spesifik IgG >0.35 p,g/mL olan gönüllülerin yüzdesi ve IgG geometrik ortalama konsantrasyonlarının (ELISA GMC’ler) karşılaştırılması dahil bir dizi eşdeğer etkinlik kriteri ile karşılaştırılmıştır. Buna ek olarak, PREVENAR 13 ve PREVENAR’ın 7V içeren formülasyonunu alan gönüllülerin fonksiyonel antikor titreleri de (OPA) karşılaştırılmıştır. Ek altı

serotip için bu değerler, PREVENAR’ın 7V içeren formülasyonunu alanlarda ortak yedi serotip arasındaki en düşük yanıt ile karşılaştırılmıştır.

Çalışma 006’da, antipolisakkarid IgG konsantrasyonları >0.35 p,g/mL’ye ulaşan bebeklerin oranına dayandırılan eşdeğer bağışıklık yanıtı karşılaştırmaları Tablo 1’de gösterilmektedir. Çalışma 004’te elde edilen bulgular benzerdir. PREVENAR 13 için eşdeğerlik (gruplar arasında 0.35 pg/mL’de yanıt verenleri yüzdesine ilişkin farkın %95 CI alt sınırı > -%10’dur), hedefin ufak bir farkla ulaşılamadığı çalışma 006’da serotip 6B ve çalışma 004’te 6B ve 9V hariç, ortak yedi serotipin tümü için gösterilmiştir. Yedi ortak serotipin tümü, IgG ELISA GMC’leri için önceden tanımlanmış olan eşdeğerlik kriterini karşılamıştır. PREVENAR 13, ortak 7 serotip için PREVENAR’ın 7V içeren formülasyonuna kıyasla, hafifçe daha düşük seviyede olmakla birlikte karşılaştırılabilir antikor düzeyleri sağlamıştır. Bu farklılıkların klinik önemi bilinmemektedir.

Antikor konsantrasyonları > 0.35 ^g/mL’ye ulaşan bebeklerin oranı ile IgG ELISA GMC’lerinin karşılaştırılmasına dayandırılan eşdeğerlik, çalışma 006’da ek 6 serotip için, çalışma 004’te ise serotip 3 haricinde altı serotipten 5’i için karşılanmıştır. Serotip 3 için, serum IgG > 0.35 p,g/mL olan PREVENAR 13 uygulanmış bebeklerin yüzdesi %98.2 (çalışma 006) ve %63.5’dir (çalışma 004).

PREVENAR 13, çalışma 004 ve 006’da aşıdaki 13 serotipin tümüne karşı fonksiyonel antikorlar açığa çıkarmıştır. Gruplar arasında, ortak 7 serotip için OPA titreleri > 1:8 olan gönüllülerin oranı açısından hiçbir farklılık yoktur. Yedi ortak serotipin her biri için, PREVENAR 13 alan bebeklerin >%96 ve >%90’ı, sırasıyla çalışma 006 ve 004’te primer serilerden bir ay sonra >1:8 OPA titrelerine ulaşmıştır.

Çalışma 004/006’da PREVENAR 13 ek 6 serotipin her biri için primer serilerden bir ay sonra %91.4 ile %100 oranında > 1:8 OPA titreleri sağlamıştır. Serotip 1, 3 ve 5 için fonksiyonel antikor

(OPA) geometrik ortalama titreleri, diğer ek serotiplerin her biri için elde edilen titrelerden daha düşüktür; koruyucu etkinliğe ilişkin bu gözlemin klinik önemi bilinmemektedir.

Iki-Dozluk Primer Serilerden Sonra Bağışıklama Yanıtları

Bebeklerde iki dozdan sonra elde edilen immünojenisite, dört çalışmada dokümante edilmiştir. İkinci dozdan bir ay sonra > 0.35 p,g/ml düzeyinde bir pnömokokal anti-kapsüler polisakkarid IgG konsantrasyonuna ulaşılan bebeklerin yüzdesi, 13 aşı serotipinden 11’inde %79.6-%98.5 arasında değişmektedir. İki ve dört ay rejiminin kullanıldığı çalışmaların tümünde serotip 6B (%27.9 ile %57.3) ve 23F (%55.8 ile %68.1) için bu antikor konsantrasyon eşiğine ulaşan bebeklerin oranı, 3, 5 ay rejiminin kullanıldığı bir çalışmada serotip 6B için elde edilen %58.4 ve 23F için elde edilen %68.6’dan düşüktür. Rapel dozundan sonra, 6B ve 23F dahil aşıdaki tüm serotiplere karşı elde edilen bağışıklık yanıtları, iki dozluk bir primer seri ile yapılan uygun bağışıklama ile uyumludur. İngiltere’de yapılan bir çalışmada, PREVENAR’ın 7V içeren formülasyonu ve PREVENAR 13 kollarında 6B ve 23F dahil tüm serotiplere karşı, iki ve dört aydaki primer serilerden ve 12 aydaki rapel dozundan sonra elde edilen fonksiyonel antikor (OPA) yanıtları karşılaştırılabilir düzeydedir. PREVENAR 13 alanlarda, OPA titresi > 1:8 olanların oranı, primer serilerden sonra en az %87 ve rapel dozundan sonra en az %93’tür. Serotip 1, 3 ve 5 için OPA geometrik ortalama titreleri, diğer ek serotiplerin her biri için elde edilen titrelerden daha düşüktür; bu gözlemin klinik önemi bilinmemektedir.

Iki-Doz ve Üç-Dozluk Primer Serilerden Sonra Rapel Yanıtları

Rapel dozundan sonra, 13 serotipin tümü için antikor konsantrasyonları rapel öncesi düzeylere göre yükselmiştir. Rapel sonrası antikor konsantrasyonları, 12 serotip için primer bebek serilerinden sonra elde edilen düzeyden daha yüksektir. Bu gözlemler, uygun bağışıklama (bağışıklama belleğinin indüksiyonu) ile uyumludur. Rapel dozundan sonra serotip 3 için bağışıklık yanıtı, primer bebek serilerinden sonra görülenlerden daha yüksek bulunmamıştır; serotip 3 bağışıklık belleğinin indüksiyonuna ilişkin bu gözlemin klinik önemi bilinmemektedir.

İki doz ve üç doz primer bebek serilerinin ardından uygulanan rapel dozundan sonra elde edilen antikor yanıtları, 13 aşı serotipinin tümü için karşılaştırılabilir düzeydedir.

Daha önce aşılanmamış 7 ay - 5 yaş arasındaki çocuklarda uygulanan yaşa uygun bağışıklama şemaları (bölüm 4.2’de anlatıldığı şekilde), 13 serotipin her biri için en az üç-dozluk primer bebek serilerinde elde edilenlerle karşılaştırılabilir düzeyde anti-kapsüler polisakkarid IgG antikor yanıtları ile sonuçlanmıştır.

PREVENAR 13’ün primer bebek serilerinden sonra bir rapel dozu veya daha büyük çocuklarda tek bir bağışıklama dozu şeklinde uygulanmasından sonra antikorların uzun süreli kalıcılığı araştırılmamıştır. PREVENAR’ın 7V içeren formülasyonunun 2000 yılında kullanıma sunulmasından sonra elde edilen pnömokok hastalığı sürveyans verileri, bebeklikte PREVENAR’ın 7V içeren formülasyonu ile elde edilen bağışıklığın zaman içinde azaldığını göstermemektedir.

PREVENAR’ın 7V içeren formülasyonunun Koruyucu Etkinliği

PREVENAR’ın 7V içeren formülasyonunun etkinliği Northern California Kaiser Permanente (NCKP) çalışması ile Finlandiya Otitis Media çalışması (FinOM) olarak iki büyük çalışmada değerlendirilmiştir. Çalışmaların her ikisi de randomize, çift-kör, aktif-kontrollü çalışmalar olup bebeklere 2, 4, 6 ve 12-15. aylarda olmak üzere dört dozluk seriler şeklinde PREVENAR’ın 7V içeren formülasyonu ya da kontrol aşısı (NCKP, meningokokkal serogrup C CRM-konjuge [MnCC] aşısı; FinOM, hepatit B aşısı) verilmiştir. Bu çalışmalardan elde edilen etkinlik sonuçları (invazif pnömokokal hastalık, pnömoni ve akut otitis media için) aşağıda sunulmaktadır (Tablo 2):

PREVENAR’ın 7V içeren Formülasyonunun Etkililiği

PREVENAR’ın 7V içeren formülasyonunun pnömokokal hastalığına karşı etkililiği (doğrudan ve dolaylı etki), her ikisi de rapel dozunu içeren üç dozluk ve iki dozluk primer bebek serilerinde değerlendirilmiştir (Tablo 3). PREVENAR’ın 7V içeren formülasyonu kullanımının yaygınlaşmasının ardından IPD insidansı tutarlı bir şekilde ve önemli oranda azalmıştır. Bazı ülkelerde, 1, 7F ve 19A gibi PREVENAR’ın 7V içeren formülasyonunda bulunmayan serotiplerin neden olduğu IPD vakalarının insidansında bir artış rapor edilmiştir.

Sürveyans, PREVENAR 13 ile devam edecektir ve ülkeler sürveyans verilerini güncelledikçe, bu tablodaki bilgiler değişebilir.

İngiltere’de bir yaşın altındaki 2 doz için tarama metodu kullanılarak elde edilen serotipe özgü etkililik tahminleri, serotip 6B ve 23F için, sırasıyla, %66 (-29, %91) ve %100’dür (25, %100).

PREVENAR’ın 7V içeren formülasyonunun bir ulusal bağışıklama programına dahil edilmesinden bu yana, 3+1 şeması ile akut otitis media ve pnömoniye karşı etkililiği de gözlemlenmiştir. Geniş kapsamlı bir ABD sağlık sigortası veritabanının retrospektif bir değerlendirilmesinde, ruhsat-öncesi bazal verilere oranla 2 yaş altındaki çocuklarda AOM muayeneleri %42.7 (%95 CI, %42.4 - 43.1) ve AOM reçeteleri %41.9 oranında azalmıştır (2004’e karşılık 1997-99). Benzer bir diğer analizde tüm-nedenlere bağlı pnömoniler nedeniyle hospitalizasyon ve ayaktan muayene oranları, sırasıyla %52.4 ve %41.1 azalmıştır. Spesifik olarak pnömokokal pnömoni olarak belirlenen olaylarda, 2 yaş altındaki çocuklarda hospitalizasyon ve ayaktan muayene oranları, ruhsat-öncesi bazal verilere kıyasla %57.6 ve %46.9 azalmıştır (2004’e karşılık 1997-99). Bu tür gözlemsel analizlerde doğrudan neden-sonuç etkisi çıkarımı yapılamasa da bu bulgular, PREVENAR’ın 7V içeren formülasyonunun hedef popülasyonda mukozal hastalık yükünün (AOM ve pnömoni) azaltılmasında önemli bir rol oynadığını düşündürmektedir.

PREVENAR’ın 7V içeren formülasyonu immunojenisitesine ilişkin ilave veriler: Orak hücre hastalıklı çocuklar

5.2. Farmakokinetik özellikler

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenilirlik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, jüvenil toksisitesi ve lokal tolerans çalışmaları şeklindeki konvansiyonel çalışmalara dayandırılan PREVENAR 13’ün temsili aşı formülasyonu ile yapılan çalışmalar, insanlarda hiçbir bir özel tehlikeye işaret etmemektedir.