Uyarılar

Hastalara, mevcut antiretroviral tedavinin HIV enfeksiyonunu tamamen iyileştirmediği ve HIV geçişini önleme özelliğinin kanıtlanmamış olduğu konusunda bilgi verilmelidir. Uygun önlemlere devam edilmelidir.

Antiretroviral tedavi uygulanmış 3 ila 6 yaş arası çocuklarda ve hiç antiretroviral tedavi uygulanmamış pediyatrik hastalarda PREZISTA/ritonavir’ nin güvenlik ve etkinliği belirlenmemiştir.

PREZISTA/ritonavir’in 65 yaş ve üzerindeki hastalarda kullanımına ilişkin mevcut bilgiler sınırlı olduğundan, karaciğer fonksiyonlarında azalma ve eşzamanlı başka bir hastalık ya da diğer tedavilerin çok daha sık görülme olasılığı nedeniyle, yaşlı hastalarda PREZISTA uygulamasında dikkatli davranılmalıdır (bkz. bölüm 5.2).

Tek başına uygulanan 600 mg’lık tek bir PREZISTA dozunun mutlak oral biyoyararlanımının yaklaşık %37 olduğu ve günde iki kez 100 mg ritonavir varlığında yaklaşık olarak %82’ye çıktığı belirlenmiştir. Günde iki kez ritonavir 100 mg ile kombinasyon halinde 600 mg’lık tek bir PREZISTA dozu oral yoldan verildiğinde, ritonavirin genel biyoyararlanımı arttırıcı etkisinin darunavirin sistemik maruziyetinde (sistemik dolaşıma geçen miktarında) yaklaşık 14 kat artış sağladığı saptanmıştır. Bu nedenle, PREZISTA, yalnızca biyoyararlanımı artırıcı olarak düşük doz ritonavir ile kombinasyon halinde kullanılmalıdır (bkz. bölüm 5.2). Ritonavir dozunun arttırılması darunavir konsantrasyonlarını anlamlı ölçüde etkilemez; dolayısıyla dozun arttırılması önerilmez. Ciddi cilt reaksiyonları:

Klinik geliştirme programı (N=3063) sırasında hastaların %0,4’ünde ateş ve/veya transaminaz artışının eşlik edebileceği ciddi cilt reaksiyonları bildirilmiştir. Stevens-Johnson Sendromu nadiren (<%0,1) ve pazarlama sonrası deneyim sırasında toksik epidermal nekroliz ise oldukça nadir (< %0,01) bildirilmiştir. Ciddi cilt reaksiyonu belirti veya semptomları gelişmesi halinde PREZISTA tedavisini hemen kesiniz. Bunlar, şiddetli döküntü veya ateşlenmenin eşlik ettiği döküntü, genel kırıklık, halsizlik, kas veya eklem ağrıları, su toplanması, oral lezyonlar, konjonktivit, hepatit ve/veya eozinofiliyi içermekte fakat bunlarla sınırlı değildir.

Döküntü (her derecede, nedenselliğe bakılmaksızın) PREZISTA ile tedavi edilen hastaların % 10,3’ünde oluşmuştur (bkz. bölüm 4.8). Döküntü çoğunlukla hafif ila orta düzeyde olup, sıklıkla tedavinin ilk dört haftası içinde oluşmuş ve devam eden dozlarla çözülmüştür. PREZISTA/rtv kullanan hastalarda döküntüden kaynaklanan ilaç bırakma oranı %0,5’tir. Darunavir bir sulfonamid kısmı içermektedir. PREZISTA, bilinen sülfonamid alerjisi olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. PREZISTA/ritonavir ile klinik çalışmalarda, deri döküntüsü sıklığı ve ciddiyeti sülfonamid alerjisi olan veya olmayan hastalarda benzerdir.

Bir arada başka hastalıkları da olan bireyler:

Karaciğer yetmezliği:

PREZISTA/ritonavir kullanımı açısından, ciddi karaciğer bozukluğu olan hastalarda PREZISTA/ritonavir’in birlikte verilmesine ait herhangi bir veri bulunmamaktadır; dolayısıyla spesifik bir dozaj önerisi yapılamamaktadır. Ciddi karaciğer bozukluğu olan hastalarda PREZISTA/ritonavir dikkatle kullanılmalıdır. Hafif ila orta derecede karaciğer bozukluğu olan kişilerde darunavirin kararlı durum farmakokinetik parametrelerinin sağlıklı kişilerle karşılaştırılabilir olduğu gösterildiği için hafif ila orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz bölüm 4.2 ve 5.2). Hepatotoksisite:

İlaçla indüklenen hepatit (ör. akut hepatit, sitolitik hepatit) PREZISTA/rtv ile bildirilmiştir. Klinik geliştirme programı (N=3063) sırasında PREZISTA/rtv ile kombinasyon tedavisi gören hastaların %0,5’inde hepatit bildirilmiştir. Kronik aktif hepatit B veya C dahil önceden karaciğer fonksiyon bozukluğu bulunan hastalarda şiddetli hepatik advers olaylar dahil artan karaciğer fonksiyon anormalileri riski söz konusudur.

PREZISTA/rtv ile tedaviye başlanmadan önce uygun laboratuvar testleri gerçekleştirilmeli ve hastalar tedavi süresince izlenmelidir. Altta yatan kronik hepatit, siroz hastalığı bulunan veya özellikle PREZISTA/rtv ön tedavisinin ilk birkaç ayı esnasında transaminaz yükselmesi olan hastalarda artan AST/ALT takibi değerlendirilmelidir.

PREZISTA/rtv kullanan hastalarda yeni veya kötüleşen karaciğer fonksiyon bozukluğu (klinik açıdan anlamlı karaciğer enzimleri artışı ve/veya halsizlik, anoreksi, mide bulantısı, sarılık, koyu idrar, karaciğerde hassasiyet, hepatomegali gibi semptomlar dahil) tedaviye ara verilmesi veya bırakılmasının değerlendirilmesini teşvik etmelidir.

PREZISTA/ritonavir kullanımına bağlı % 0.5 oranında hepatotoksisite görülmüştür. Bu nedenle PREZISTA karaciğer bozukluğu olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Böbrek yetmezliği:

Darunavirin renal klerensinin sınırlı olması nedeniyle, böbrek yetmezliği olan hastalarda total vücut klerensinin azalması beklenmemektedir. Darunavir ve ritonavirin her ikisi de plazma

4

proteinlerine yüksek oranda bağlandığından, bunların hemodiyaliz ya da periton diyalizi yoluyla önemli ölçüde atılması olası değildir (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2). Hemofili hastaları:

Proteaz inhibitörleri (PI’leri) ile tedavi edilen hemofili tip A ve B olan hastalarda, spontan deri hematomları ve hemartroz dahil olmak üzere kanama artışı olduğu bildirilmiştir. Bazı hastalarda ek faktör VIII verilmiştir. Bildirilen olguların yarısından fazlasında PI tedavisi sürdürülmüş ya da tedavinin bırakılmış olması durumunda tedaviye yeniden başlanmıştır. Etki mekanizması açıklanamamış olmakla birlikte, nedensel bir ilişki olduğu düşünülmektedir. Bu nedenle, hemofili hastalarında kanama artışı olasılığı konusunda dikkatli davranılmalıdır. Hiperglisemi:

PI’lar dahil antiretroviral tedavi uygulanan hastalarda, yeni başlangıçlı diabetes mellitus, hiperglisemi ya da var olan diabetes mellitus’un ağırlaştığı bildirilmiştir. Bu hastaların bazılarında hipergliseminin ciddi olduğu ve bazı olgularda aynı zamanda ketoasidozla da ilişkili olduğu saptanmıştır. Pek çok hastada, bazılarının diabetes mellitus ya da hiperglisemi gelişimiyle ilişkili ajanlarla tedavi edilmesini gerektiren, düşündürücü tıbbi durumlar ortaya çıkmıştır.

Yağ dağılımında değişiklik ve metabolik bozukluklar:

HIV ile enfekte olan hastalarda kombine antiretroviral tedavisi vücut yağ dağılımındaki değişikliklerle (lipodistrofi) ilişkili bulunmuştur. Bu olayların uzun dönemdeki sonuçları henüz bilinmemektedir. Mekanizmaya ilişkin bilgiler tamamlanmamıştır. Viseral lipomatozis ile PI’lar ve lipoatrofi ile Nükleosid Revers Transkriptaz İnhibitör (NRTI)’leri arasında bir bağlantı olduğu hipotezi ileri sürülmüştür. Yüksek lipodistrofi riski, ileri yaş gibi bireysel faktörlerle uzun süreli antiretroviral tedavi gibi ilaçla ilişkili faktörlerle ve eşlik eden metabolik bozukluklar ile bağlantılıdır. Klinik muayene, yağ yeniden dağılımının fiziksel belirtileri açısından yapılan değerlendirmeyi içermelidir. Açlık serum lipidleri ve kan glukozu ölçümleri dikkate alınmalıdır. Lipid bozuklukları klinik olarak uygun biçimde tedavi edilmelidir (bkz. bölüm 4.8). İmmün reaktivasyon sendromu:

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Ritonavir ile kombine olarak uygulanan PREZISTA'nın araç ya da makine kullanma yeteneği üzerindeki etkilerine ilişkin hiçbir çalışma yapılmamıştır. Bununla birlikte, bazı hastalarda PREZISTA/ritonavir içeren rejimlerle tedavi sırasında baş dönmesi bildirilmiştir. Bu durumun hastanın araç ya da makine kullanma yeteneğini etkileyebileceği göz önünde bulundurulmalıdır

(bkz. bölüm 4.8).