Uyarılar

Muayene 

PRIMOLUT-N  kullanımına  tekrar  başlayacak  ya  da  yeni  başlayacak  olanların  “4.3 Kontrendikasyonlar” ve “4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri” bölümleri dikkate alınarak tam bir muayene yapılmalı ve ailesel medikal geçmişi alınmalıdır ve bunlar PRIMOLUT-N kullanımı boyunca periyodik olarak tekrarlanmalıdır. Bu değerlendirmelerin sıklığı ve içeriği her kullanıcıya göre adapte edilmeli ancak genel olarak kan basıncı, memeler, batın ve pelvik organlar ve servikal sitolojiyi içermelidir.

İlacın derhal kesilmesi için nedenler: 

• Migren türünde başağrılarının ilk defa ortaya çıkması ya da alışılmamış şiddette sık başağrıları,
• Ani duyu bozuklukları (örn. görme ya da işitme bozuklukları),
• Tromboflebitlerin ya da tromboembolik belirtilerin ilk işaretleri, göğüste ağrı ve sıkışma hissi
• Planlanan ameliyatlar (6 hafta önce), immobilizasyon (örneğin kazalardan sonra),
• Sarılık başlangıcı, anikterik hepatit başlangıcı, jeneralize kaşıntı,
• Önemli tansiyon yükselmeleri,

Aşağıda belirtilen koşullar/risk faktörlerinden herhangi biri mevcutsa ya da kullanım sırasında kötüleşirse, PRIMOLUT-N kullanımına başlamadan ya da devam etmeden önce, tedavi risk/yarar açısından tekrar gözden geçirilmelidir.

Dolaşım bozuklukları 

Dolaşım bozuklıkları ile ilgili advers etkilerin ortaya çıkma riski özellikle 35 yaş üzeri ve sigara içen kadınlarda yüksektir.

Epidemiyolojik araştırmalara göre, oral östrojen/progesteron içeren ovulasyon inhibitörleri kullanan kişilerde daha sık tromboembolik süreçlere rastlanır. Bu nedenle, özellikle tromboembolik bir hastalık öyküsü sözkonusu olduğunda, tromboemboli riskinde bir artış olabileceği göz önünde tutulmalıdır.

Tromboembolik komplikasyonlar düşündüren semptomlar geliştiren bir hastada tedavi derhal durdurulmalıdır. Tedaviye devam etmeden önce tedaviye olan ihtiyaç yeniden değerlendirilmelidir.

Venöz tromboemboli (VTE) için genellikle tanımlanan risk faktörleri, kişide ya da ailede hastalık öyküsü (yakın akrabada nispeten erken yaşlarda ortaya çıkan VTE),

• Yaş,
• Obezite,
• Sistemik lupus eritamatoz,
• İmmobilizasyonun uzaması,
• Majör cerrahi girişim
• Majör travma.

VTE hikayesi veya bilinen trombofilik durumu olan hastalar artmıs VTE riskine sahiptirler. Steroid hormonlarla tedavi bu riski artırabilir. Kişisel veya güçlü ailesel tromboemboli hikayesi veya tekrarlayan spontan düşükler, trombofilik bozukluğun ekarte edilmesi amacıyla araştırılmalıdır. Trombofilik faktörlerin tam bir değerlendirilmesi yapılana kadar veya antikoagülan tedavi başlayana dek, bu hastalarda progesteron kullanımı kontrendike olarak görülmelidir. Halihazırda antikoagülan tedavi almakta olan kadınlarda HRT progesteron kullanımı için risk ve yararları dikkatle gözden geçirilmesi gerekir.

VTE riski, uzun süreli hareketsizlik, önemli travma veya cerrahi müdahale durumunda geçici olarak yükselebilir. Tüm postoperatif hastalarda olduğu gibi, cerrahi müdahaleyi takiben VTE’yi önlemek amacıyla profilaktik önlemlere titizlikle dikkat edilmelidir. Takiben uzun süreli hareketsizlik ihtimalinin olduğu isteğe bağlı cerrahi, özellikle abdominal veya alt ekstremitelerin ortopedik cerrahisi öncesinde, mümkünse 4-6 hafta önceden progesteron tedavisinin bırakılması gündeme gelmelidir. Hasta tamamen hareketlenene kadar tedavi yeniden başlatılmamalıdır.

Variköz ven ve yüzeyel tromboflebitin VTE üzerindeki olası rolü konusunda fikir birliği bulunmamaktadır.

Lohusalık döneminde (özellikle ilk 2 hafta) tromboemboli gelişimi riskinin arttığı göz önüne alınmalıdır.

Arteriyel veya venöz bir trombotik olaya ilişkin bulgular ya da şüphesi söz konusu olduğunda tedavi derhal durdurulmalıdır.

Bilinen hiperlipidemiler

Hipertrigliseridemi veya ilgili aile öyküsü bulunan kadınlarda KOK kullanımı sırasında pankreatit bakımından risk artışı olabilir.

Hiperlipidemisi olan kadınlar arteriyel hastalık bakımından artmış risk altındadır (bkz. Bölüm 4.4 'Dolaşım bozuklukları'). Bununla birlikte, KOK kullanan kadınlarda rutin tarama yapılması uygun değildir.

Tümörler

PRIMOLUT-N’in içerdiğine benzer hormonal etkili maddelerin kullanımı sonucu nadir olgularda iyi huylu, çok nadiren de habis karaciğer tümörleri gözlemlenmiştir. Sınırlı olguda bu tümörler yaşamı tehdit eden batın içi kanamalara yol açar. PRIMOLUT-N kullanan bir kadında şiddetli üst abdominal ağrı, karaciğerde büyüme veya batın içi kanama bulguları ortaya çıkması durumunda ayırıcı tanıda bir karaciğer tümörü göz önüne alınmalıdır.

Diğerleri

PRIMOLUT-N  karbonhidrat  metabolizmasını  etkileyebilir.  Karbonhidrat  metabolizması parametreleri tüm diyabetiklerde tedaviden önce ve tedavi sırasında düzenli olarak dikkatle muayene edilmelidir.

Özellikle kloazma gravidarum öyküsü olan kadınlarda kloazma bazen gelişebilir. Kloazmaya eğilimi olan kadınlar PRIMOLUT-N kullanımı sırasında güneş ışığından veya ultraviyole ışınlarından sakınmalıdır.

Depresyon öyküsü olan hastalar dikkatle gözlenmeli ve depresyon ciddi boyutlara ulaşırsa tedavi kesilmelidir.

Akut görüş bozulması, proptozis, diplopi veya migren ağrısı gelişen her hasta ilaca devan etmeden önce papilla veya retina lezyonları ödemini bertaraf etmek için oftalmolojik olarak dikkalice değerlendirilmelidir.

Progesteronlar sıvı retansiyonuna sebep olabilirler. Aşağıdaki faktörlere sahip hastalarda noretistereon verilirken ağırlaşma durumları sebebiyle dikkatli olunmalıdır. 

• Epilepsi
• Migren
• Astım
• Kardiyak disfonksiyon 
• Renal disfonksiyon

PRIMOLUT-N tablet başına 70 mg laktoz içermektedir. Galaktozemi gibi ender bir kalıtsal tablo olan galaktoz intoleranslı hastalar bu ilacı kullanmamalıdır. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glukoz galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmaması gerekir.

Hastanın adet görmemek veya adet kanamasını özel durumlarda ertelemek istemesi gibi durumlarda PRIMOLUT-N kullanacak ise öncelikle hastanın gebe olmadığı konusunda emin olunmalıdır.

Noretisteronun etinilestradiole kısmı metabolizasyonuna bağlı olan ek uyarılar

Oral uygulama ardından noretisteron kısmen etinilestradiole metabolize olur ve 1 mg oral noretisteron /noretisteron asetat yaklaşık 4-6 mikrograma eşdeğer etinilestradiole dönüşür (bkz. ‘5.2 Farmakokinetik özellikler’).

Noretisteronun etinilestradiole kısmi dönüşümü nedeniyle PRIMOLUT-N uygulamasının KOK ile görülenlere benzer farmakolojik etki göstermesi beklenir. Bu nedenle ek olarak aşağıda yer alan KOK ile ilişkili genel uyarılar da dikkate alınmalıdır:

Dolaşım bozuklukları (Tromboembolik olaylar)

Epidemiyolojik çalışmalar düşük östrojen içeriğine sahip (50 µg’dan az etinilestradiol) oral kontraseptif kullananlarda venöz trombeombolizm (VTE) insidansının 100.000 kadın-yılı başına yaklaşık 20 ile 40 vaka arasında değiştiğini göstermiş olmakla birlikte, bu risk hesabı progesterona göre değişiklik gösterir. Bu, ilaç kullanmayanlarda 100.000 kadın-yılı başına 5 ila 10 vakaya tekabül eder. Herhangi bir KOK kullanımı, bu tedavinin kullanılmamasına kıyasla artmış bir VTE riski taşır. Bu artmış risk gebelik ile ilişkili VTE insidansı 100.000 gebelik başına 60 vakadan daha azdır. VTE riski, bir kadının ilk kez KOK kullanmaya başladığı yılda ya da en az bir aylık hapsız bir süreyi takiben yeniden KOK kullanmaya başladığında en yüksektir.

VTE yaşamı tehdit edebilir ya da ölümcül şekilde sonuçlanabilir (olguların %1-2’sinde).

Derin ven trombozu ve/veya pulmoner embolizm olarak görülebilen VTE tüm KOK kullananlarda ortaya çıkabilir.

KOK kullananlarda son derece seyrek olarak hepatik, mezenterik, renal, serebral ya da retinal ven ve arterler gibi diğer kan damarlarında tromboz ortaya çıktığı bildirilmiştir. Ancak bu olayların KOK kullanımı ile ilişkili olup olmadığı konusunda fikir birliği bulunmamaktadır.

VTE’nin yaygın belirtileri/semptomları aşağıdakileri içerir:

• Bir bacağın baldır içinde şiddetli ağrı; alt bacak şişmesi
• Ani nefes darlığı, göğüs ağrısı

Arteriyel tromboemboli ile ilgili koşullar

KOK kullanımı da arteriyel tromboembolik olayları ikincil olarak inme ve miyokard enfarktüsü gibi durumların riskini artırabilir.

Arteriyel tromboemboli ile ilişkili yaygın belirtiler / semptomlar şunlardır:

• Sol kola yayılıp yayılmamasından bağımsız olarak göğüste ani şiddetli ağrı,
• Sebepsiz ani öksürük
• İlk kez meydana gelen veya giderek kötüleşen, özellikle aşağıdaki semptomlarla ilişkili olan herhangi anormal, şiddetli uzun süreli baş ağrısı
• Ani kısmi ya da tam görüş kaybı ya da diplopi
• Afazi;
• Vertigo,
• Fokal nöbet ile ya da tek başına kolaps,
• Vücudun bir tarafını ya da bir bölgesini etkileyen, ani güçsüzlük ya da belirgin uyuşma.

Tromboembolik olay riski aşağıdakilerle birlikte artar:

• Yaş
• Obezite (vücut kitle indeksi > 30 kg/m²)
• Pozitif aile öyküsü (kardeş ya da ebeveynlerde nispeten erken yaşta izlenen venöz ya da arteriyel tromboembolizm). Kalıtsal bir yatkınlık faktörü olduğu bilinen ya da şüphelenilen bir kadın, herhangi bir KOK önerilmeden önce bir uzmana sevk edilmelidir.
• Uzun süreli hareketsizlik, majör cerrahi, bacak ameliyatı ya da major travma. Bu durumlarda KOK kullanımının kesilmesi (elektif cerrahide en az dört hafta öncesinden) ve tam hareketli duruma dönülmesinden en az 2 hafta sonra tekrar başlanması önerilir.
• Sigara
• Dislipoproteinemi
• Hipertansiyon
• Migren
• Valvüler kalp hastalığı
• Atriyal fibrilasyon

Advers dolaşım olayları ile ilişkili olabilecek diğer tıbbi durumlar aşağıdakileri içerir:

• Diabetes mellitus,
• Sistemik lupus eritematoz,
• Hemolitik üremik sendrom,
• Kronik inflamatuvar barsak hastalığı (Crohn hastalığı ya da ülseratif kolit)
• Orak hücre hastalığı.

Venöz ya da arteriyel tromboz için kalıtsal ya da edinilmiş yatkınlık göstergesi olabilecek biyokimyasal faktörler aşağıdakileri içerir:

• Aktif Protein C (APC) direnci
• Hiperhomosisteinemi,
• Antitrombin-III eksikliği,
• Protein C eksikliği,
• Protein S eksikliği,
• Antifosfolipid antikorları (antikardiolipin antikorları, lupus antikoagülanı).

Risk/yarar değerlendirmesi sırasında, hekim yeterli tedavinin tromboz ile ilgili riski düşürebilmesine ve gebelik ile ilişkili tromboz riskinin düşük doz KOK (<0.05 mg etinilestradiol) ile ilgili riskten daha yüksek olmasına dikkat etmelidir.

Tümörler

Servikal kanser

Servikal kanser için en önemli risk faktörü kalıcı HPV enfeksiyonudur. Bazı epidemiyolojik çalışmalar uzun süreli KOK kullanımının bu risk artışına katkıda bulunabileceğini göstermiştir fakat bu bulgunun servikal tarama ve bariyer kontraseptiflerin kullanımı dahil olmak üzere cinsel davranışlar gibi etkilere ne ölçüde atfedilebileceği konusundaki tartışma sürmektedir.

Meme kanseri

54 epidemiyolojik çalışmanın meta analizi KOK kullanmakta olan kadınlarda meme kanseri tanısı konulmasına ilişkin rölatif riskte hafif artış (RR = 1.24) bildirmiştir. KOK kullanımı kesildikten sonraki 10 yıllık süre içinde bu aşırı risk giderek ortadan kalkar. Meme kanseri 40 yaşından küçük kadınlarda seyrek görüldüğünden, KOK kullanmakta olan ya da yakın zamanda kullanmış kadınlardaki meme kanseri tanısı artışı toplam meme kanseri riski ile karşılaştırıldığında düşüktür. Bu çalışmalar neden sonuç ilişkisini sağlamamaktadır. Risk artışı, KOK kullanıcılarında meme kanserinin daha erken tanınması, KOK biyolojik etkisi ya da ikisinin kombinasyonundan kaynaklanabilir. KOK kullanıcılarında tanı konulan meme kanserleri KOK kullanmamış kadınlarda tanı konulan meme kanserlerine göre klinik olarak daha erken evrede olma eğilimi göstermektedir.

Maligniteler yaşamı tehdit edebilir ya da ölümcül şekilde sonuçlanabilir.

Diğer

KOK kullanan birçok kadında kan basıncında hafif artış bildirilmiş olmakla birlikte, klinik açıdan önemli olan artışlar seyrektir.

Bununla birlikte, KOK kullanımı sırasında klinik olarak anlamlı ve sürekli hipertansiyon gelişmesi, hekimi KOK kesilmesi ve hipertansiyonun tedavi edilmesi konusunda uyarmalıdır. Uygun bulunduğunda, kan basıncı antihipertansif tedavi ile normal düzeye döndükten sonra KOK tekrar başlanabilir.

Aşağıdaki durumların hem gebelik hem de KOK kullanımı sırasında ortaya çıktığı ya da kötüleştiği bildirilmiş fakat KOK kullanımı ile ilişkisi kesinleşmemiştir:

• kolestaz ile ilişkili sarılık ve/veya kaşıntı; safra kesesi taşı oluşumu
• porfiri
• sistemik lupus eritematoz
• hemolitik üremik sendrom
• Sydenham koresi; herpes gestationis
• otoskleroz ile ilişkili duyma kaybı.

Kalıtsal anjiyoödemi olan kadınlarda ekzojen östrojen anjiyoödem semptomlarını uyarabilir ya da alevlendirebilir.

Akut ya da kronik karaciğer fonksiyon bozukluğu karaciğer fonksiyonu göstergeleri normal düzeye dönene dek KOK kullanımının kesilmesini gerektirebilir. Gebelik ya da önceki cinsiyet steroidi kullanımı sırasında ortaya çıkmış olan kolestatik sarılığın rekürrensi KOK kesilmesini gerektirebilir.

Crohn hastalığı ve ülseratif kolit KOK kullanımı ile ilişkilendirilmiştir.

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makina kullanımı üzerine etkisi bilinmemektedir.