5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anti-androjenler ATC kodu: L02BB03

Bikalutamid, başka bir endokrin aktivitesi olmayan, non-steroidal bir antiandrojendir. Doğal veya normal androjen reseptörüne, gen ekspresyonunu aktive etmeksizin bağlanarak androjen uyarısını inhibe eder. Prostat tümörünün küçülmesi, bu inhibisyonun sonucudur. PROCALUT tedavisinin durdurulması, bazı hastalarda klinik olarak, antiandrojen çekilme sendromu ile sonuçlanabilir.

Bikalutamid 150 mg, lokalize (T1-T2, NO veya NX, M0) veya lokal olarak ilerlemiş (T3-T4, herhangi bir N, M0; T1-T2, N+, M0) ancak metastaz yapmamış prostat kanseri olan toplam 8113 hastamn katıldığı, plasebo kontrollü, çift-kör 3 çalışmanın birleşik analizinde incelenmiştir. Bu hastalarda bikalutamid, erken hormonal tedavi ya da radikal prostatektomiye veya radyoterapiye (öncellikle harici ışın radyasyonu) adjuvan tedavi olarak kullanılmıştır. 9.7 yıllık medyan izleme süresinde hastalığın,

bikalutamid ve plasebo kullanan hastalarda sırasıyla %36.6 ve %38.17’sinde objektif olarak ilerlediği görülmüştür.

Prostat kanserinin objektif ilerleme riskinin azalması, hemen bütün hasta gruplarında görülmüşse de en çok,hastalığın ilerleme riskinin en yüksek olduğu hastalarda görülmüştür. Bu nedenle doktorlar, prostat kanserinin ilerleme riski düşük olan hastalarda, özellikle adjuvan tedavi olarak radikal prostatektomiyi takiben izlenecek en iyi tıbbi stratejinin, hormonal tedaviyi hastalığın ilerlediğini gösteren belirtiler ortaya çıkıncaya kadar ertelemek olduğu karannı verebilir.

9.7 yıllık medyan izleme süresinde, %31.4 mortalite ile (nispi risk=1.01; %95 güven aralığı 0.94-1.09) herhangi bir genel sağkalım farkı görülmemiştir. Bununla birlikte eksplorasyon amacıyla yapılan alt grup analizlerinde bazı eğilimler ortaya çıkmıştır.

Lokal ilerlemiş prostat kanseri hastalarındaki progresyonsuz sağkalım ve toplam sağkalım verileri Kaplan Meier tahminlerine dayanarak, aşağıdaki tablolarda Özetlenmektedir:

Tablo 1 Lokal ilerlemiş hastalıkta tedavi alt gruplarına göre progresyonsuz safe kalım

Tablo 2 Lokal ilerlemiş hastalıkta tedavi alt gruplarına gflre toplam satkalım

Tek başına bikalutamid 150 mg kullanılan, lokalize prostat kanseri vakalarındaki ilerlemesiz saykalımda Önemli bir değişiklik yoktur. Bu hastalar plasebo verilenlere kıyasla sağkalımda azalma eğilimi de göstermiştir (Nispi risk = 1.15; %95 Güven aralığı 1.00 - 1.32). Bu eğilim göz önünde tutulduğunda bikalutamid 150 mg kullanılmasının fayda-risk profilinin, bu hastalarda olumlu olmadığı düşünülmüştür.

Ayn bir programda bikalutamid 150mg’m, lokal olarak ilerlemiş, metastaz yapmamış prostat kanseri olan ve hemen kastrasyon gerektiren hastalann tedavisindeki etkinliği; metastaz yapmamış (M0) prostat kanseri olan ve daha önce herhangi bir tedavi görmemiş, toplam 480 hastamn katıldığı 2 çalışmanın birleştirilmiş analiz sonuçlanyla gösterilmiştir. Medyan 6.3yıllık tedavi tamamlandığında hastalann %56’sında mortalite görülmüş, bikalutamid 150mg ve kastrasyon tedavileri arasında, sağkalım bakımından anlamlı hiçbir fark görülmemiştir (Nispi risk 1.05 %95 Güven aralığı

0.81-1.36); bununla birlikte her 2 tedavinin eşdeğer olduğu sonucuna, istatistik olarak varılamamıştır

Daha önce hiç tedavi görmemiş, metastatik (Ml) prostat kanseri olan toplam 805 hastanın katıldığı, %43 mortalite görülen 2 çalışmanın birleştirilmiş analiz sonuçlan, bikalutamid 150mg’ın, sağkalım süresi bakımından kastrasyondan daha az etkili olduğunu (Nispi risk 1.30 %95 Güven aralığı 1.04-1.65) ve medyan 2 yıllık izleme süresi içerisinde hastalann ölümüne- kadar geçen süreler arasındaki farkın 42 gün (6 hafta) olduğunu göstermiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Bikalutamid, oral kullanım sonrası iyi emilir.

Emilim:

Bikalutamid, oral kullamm sonrası iyi emilir. Besinlerin biyoyararlanım oram üzerinde, klinik önem taşıyan etkiye sahip olduğunu gösteren hiçbir kanıt yoktur.

Dağılım:

Bikalutamid, plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır. (S>enantiyomeri, (R)-enantiyomerine kıyasla vücuttan daha çabuk uzaklaştın lir. (R)-enantiyomerinin plazma eliminasyon yan Ömrü, 1 hafta kadardır.

Günlük kullanımda PROCALUT’in (R) -enantiomeri uzun yanlanma ömrünün sonucu olarak plazmada 10 katına çıkar ve bikalutamid’in günlük tek doz olarak kullanılması sağlanır.

Biotransformasvon:

Bikalutamid, plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır (Rasematın %96’sı, (R)-enantiyomerinin %99’undan fazlası) ve büyük ölçüde metabolize edilir (oksidasyon ve glukuıonidasyon); metabolitleri, böbrekler ve safra yoluyla yaklaşık olarak birbirine eşit oranlarda olmak üzere vücuttan uzaklaştınlır.

PROCALUT’un günlük 50 mg’lık doz uygulanması sonucu (R> enantiomerin sabit düzeydeki plazma konsantrasyonunun 9 mikrogram/ml civarında olduğu tespit edilmiştir. Sabit düzeydeki plazma konsantrasyonunda total dolaşan enantiomerlerin %99’u aktif olarak üstün olan (R>- enantiomeridir.

(R)-enantiyomerinin farmakokinetiği hastamn yaşından, böbrek bozukluğundan veya hafıf-orta şiddetteki karaciğer bozukluğundan etkilenmez. (R)- enantiyomerinin, şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalarda plazmadan daha yavaş uzaklaştırıldığı yönünde kanıtlar vardır.

Eliminasyon:

Klinik çalışmaların birinde, PROCALUT 150 kullanan erkeklerin menisindeki ortalama Rbikalutamid konsantrasyonu 4.9 mikrogram/ml olarak ölçülmüştür. Cinsel ilişki sırasmda kadına geçebilecek bikalutamid miktarı düşük olup yaklaşık 0.3 mikrogram/kg kadardır; bu miktar, laboratuvar hayvanlarının yavrularında değişikliklere neden olmak için gereken miktardan daha azdır. Böbrekler ve safra yoluyla vücuttan uzaklaştırılır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaslılar

Aktif enantiyomer olan (R)-enantiyomerin farmakokinetiği hastamn yaşından etkilenmez.

Böbrek yetmezliği

Aktif enantiyomer olan (R)-enantiyomerin farmakokinetiği hastamn böbrek bozukluğundan etkilenmez.

Karaci
ğgr ye
tmek
liği

Aktif enantiyomer olan (R)-enantiyomerin farmakokinetiği hafıf-orta şiddetteki karaciğer bozukluğundan etkilenmez. (R)-enantiyomerinin, şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalarda plazmadan daha yavaş uzaklaştırıldığı yönünde kanıtlar vardır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Bikalutamid hayvanlarda güçlü bir antiandrojen ve mikst fonksiyon oksidaz enziminin indükleyicisidir. Hedef-organlardaki değişiklikler ve bu arada tümör indüksiyonu (Leydig hücreleri, tiroid, karaciğer) bu aktivitelerie ilişkilidir. Enzim indüksiyonu, insanlarda gözlenmemiştir ve hayvanlarda elde edilen söz konusu bulguların hiçbiri, prostat kanseri hastalarının tedavisi açısından önemli kabul edilmemektedir. Seminifer tubulüs atrofisi, antiandrojenlerin bir sınıf etkisidir ve incelenen bütün tüllerde gözlenmiştir. Sıçanlarda 12 ay devam eden, tekrarlanan toksisite çalışmasından 24 hafta sonra testis atrofısinin tamamen düzeldiği görülmüşür ama üreme çalışmalannda fonksiyonel düzelme, 11 haftalık uygulamanın sona ermesinden 7 hafta sonra elde edilmiştir. İnsanlarda bir süre subfertilite olabileceği kabul edilmelidir.