5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Steroid Tip II 5a-redüktaz inhibitörü ATC Kodu: GO4CB01

PROSCAR (finasterid) bir sentetik 4-azosteroid bileşiği olup steroid tip II 5a-redüktazın seçici inhibitörüdür. Hücre içi bir enzim olup, androjen testosteronu 5a-dihidrotestosterona (DHT) çevirir.

Prostat bezinin gelişimi ve büyümesi, potent androjen olan 5a-dihidrotestosterona (DHT) bağlıdır. Tip II 5a-redüktazlar, prostat bezinde, karaciğer ve deride testosteronu DHT’ye metabolize eder. DHT, bu organların hücre çekirdeğindeki androjen reseptörlere bağlanarak androjenik etkiyi indükler.

Finasterid kompetatif ve spesifik bir tip II 5a-redüktaz inhibitörü olup yavaş yavaş stabil bir enzim kompleksi meydana getirir. Bu kompleksin devri oldukça yavaştır (tı/2 ~30 gün). Bu durum hem in vivo hem in vitro olarak kanıtlanmış bulunmaktadır. Finasteridin androjen reseptöre affinitesi yoktur. Erkeklerde finasterid uygulandıktan sonra 5a-redüklenmiş steroid metabolitleri kanda ve idrarda düşmektedir.

Erkeklerde tek bir oral doz 5 mg PROSCAR, DHT konsantrasyonunda hızlı bir düşmeye neden olur ve maksimum etki ilk doz uygulandıktan 8 saat sonra görülür. Tedavi süresince 24 saatlik doz aralıklarında DHT’nin baskılanması devam eder. 4 yıl boyunca günlük 5 mg PROSCAR alınmasının serum DHT konsantrasyonunu yaklaşık %70 azalttığı gösterilmiştir. testosteronun dolaşımdaki ortalama hacmi yaklaşık % 10-20 artar ancak fizyolojik sınırlar içerisinde kalmaktadır.

Genetik olarak tip II 5a-redüktaz yetmezliği mirası olan erişkin erkeklerde de DHT seviyeleri azalmıştır. Bu bireylerde doğuştan var olan ürogenital defektlerle ilişkili olması hariç tip II 5a-redüktaz yetmezliği ile ilgili herhangi bir klinik anormallik gözlemlenmemiştir. Bu bireyler hayatları boyunca küçük prostat bezine sahip olurlar ve BPH gelişimi bu bireylerde görülmez.

Prostatektomiden 7-10 gün önce finasterid (1-100 mg/gün) ile tedavi edilen BPH’li hastalarda operasyonla alınan prostat dokusunda plaseboya kıyasla %80 daha az DHT içeriği ölçümlendi. Plaseboya göre doku testosteron konsantrasyonu tedavi öncesi seviyesine göre 10 kata kadar arttı. Prostat spesifik antijenin (PSA) intraprostatik içeriğide azalmıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

15sağlıklı genç hastada yapılan bir çalışmada finasterid 5 mg tabletlerin ortalama biyoyararlanımı eğri altında kalan alan (EAA)’ya dayanarak, intravenöz (IV) referans dozuna relatif olarak yaklaşık %63 (%34-108 aralığında)’dır. Maksimum finasterid plazma konsantrasyonu ortalama 37 ng/ml (27-49 ng/ml aralığında) ve dozdan 1-2 saat sonra erişilmektedir. Finasteridin biyoyararlanımı yiyeceklerden etkilenmemektedir.

Dağılım:

Ortalama dağılım sabit faz hacmi 76 litre (44-96 litre aralığında)’dır. Dolaşımdaki finasteridin yaklaşık %90’ı plazma proteinlerine bağlanır. Çoklu dozlardan sonra finasteridin yavaş akümülasyon fazı vardır. 17 gün boyunca günde 5 mg verilen finasterid dozundan sonra 45-60 yaş arası (n=12) ve >70 yaş (n=12) erkeklerde ardışık olarak finasterid plazma konsantrasyonları ilk doza göre %47 ve %54 daha yüksektir. 17 günlük dozdan sonra iki yaş gurubunda ardışık olarak ortalama çukur konsantrasyonları 6.2 ng/ml (2.4-9.8 ng/ml arasında) ve 8.1 ng/ml (1.8 ile 19.7 ng/ml) arasındadır. Bu çalışmada kararlı duruma ulaşılamamış olsada başka bir çalışmada ortalama plazma çukur konsantrasyonu BPH’li hastalarda (yaş ortalaması 65) 5 mg/gün dozda bir yıllık periyod sonunda 9.4 ng/ml (7.1-13.3 ng/ml n=22)dir.

Finasteridin kan-beyin bariyerini geçtiği gösterilmiştir fakat seçici olarak serebrospinal sıvıya dağılımı gösterilmemiştir.

6-24 hafta boyunca günde 5 mg PROSCAR alan sağlıklı kişilerde (n=69) yapılan iki çalışmada spermadaki finasterid konsantrasyonu belirlenemeyen (<0.1 ng/ml) ile 10.54 ng/ml arasında değişmiştir. Daha az duyarlı bir tahlil kullanılarak yapılan önceki bir çalışmada günde 5 mg PROSCAR alan 16 kişide spermadaki finasterid konsantrasyonu belirlenemeyen (<0.1 ng/ml) ile 21 ng/ml arasında değişmiştir. Bu nedenle 5 ml ejekülat hacmine göre spermadaki finasterid miktarının uygulanan (5 |ig) finasterid dozundan 50-100 kat daha az olduğu tahmin edilmektedir ve erkeklerde dolaşımdaki DHT seviyelerine bir etkisi bulunmamaktadır (Bkz. Bölüm 4.6.).

Biyotransformasyon:

Finasterid yaygın bir şekilde karaciğerden sitokrom P450 3A4 enzim alt ailesi yardımıyla atılır. T-bütil monohidroksillenmiş yan zincirli ve monokarboksilik asit olarak iki metabolit oluşur ve bu metabolitler finasteridin 5a-redüktaz inhibitör aktivitesinin %20’den fazlasını oluşturmaz.

Eliminasyon:

Sağlıklı genç gönüllüde (n=15) finasteridin ortalama plazma konsantrasyonu 165 ml/dk (70-279 ml/dk aralığında) ve plazmadaki ortalama eliminasyon yarılanma ömrü 6 saat (3-16 saat aralığında)’dır. Altı erkekte 14C finasterid oral dozunu takiben ortalama %39 (%32-46 aralığında) idrarda metabolit formunda atılırken, %57’si (%51-64 aralığında) feçes ile atılmaktadır.

Finasteridin >70 yaşında bireylerde ortalama terminal yarılanma ömrü yaklaşık 8 saat (6-15 saat aralığında n=12) ve 45-60 yaş bireylerde 6 saat (4-12 saat arasında n=12) olarak karşılaştırılmıştır. Sonuç olarak 17 günlük dozdan sonra ortalama EAA(0-24 saat) >70 yaşında bireylerde, 45-60 yaş bireylere göre %15 daha yüksektir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda özel bir doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur. Kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda kreatinin klerensi 9.0-55 ml/dk, EAA, maksimum plazma konsantrasyonu, yarılanma ömrü ve tek doz 14C finasterid verildikten sonra proteine bağlanma değerleri, sağlıklı gönüllülerin değerleri ile benzerdir. Böbrek yetmezliği olan hastalarda metabolitlerin üriner olarak atılımı azalmıştır. Böbrek yetmezliği olan hastalarda metabolitlerin plazma konsantrasyonu belirgin bir şekilde daha yüksektir (toplam radyoaktivite EAA’sında %60 yükselme temel alınarak). Ancak finasterid böbrek fonksiyonları normal olan BPH’li hastalarda 12 hafta boyunca 80 mg/kg/gün doz alındığında iyi tolere edilmiştir. Burada hastaların metabolitlere maruz kalımının daha yüksek olduğu tahmin edilmektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliğinin finasterid farmakokinetiklerine olan etkisi çalışılmamıştır. Karaciğer fonksiyon anormallikleri görülen hastalarda PROSCAR uygulandığında dikkatli olunmalıdır, çünkü finasterid primer olarak karaciğerden metaolize olmaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Finasteridin farmakokinetiği 18 yaşından küçük hastalarda çalışılmamıştır. Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda doz ayarlaması gerekmemektedir. Yaşlılarda finasteridin eliminasyon oranı azalsa da bu bulgular klinik olarak anlamlı değildir.

Cinsiyet:

Finasterid farmakokinetiği kadınlarda çalışılmamıştır. Irk:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Spraque-Dawley sıçanlarda yapılan 24 aylık çalışmada erkeklere günde 160 mg/kg’a kadar ve dişilere günde 320 mg/kg’a kadar finasterid dozu verildiğinde hiçbir tümorejenik etki gözlenmemiştir. Bu dozlar sıçanlarda, insanlarda önerilen doz olan 5 mg/güne göre ardışık olarak 111 ve 274 kez daha fazla sistemik maruz kalım meydana getirmiştir. Maruz kalımla ilgili tüm ölçümler hayvanlar için hesaplanan EAAo-24 değerleri ve insanlar için hesaplanan ortalama (0.4 |ig/sa/ml) EAAo-24 değerleri temel alınarak hesaplanmıştır.

CD-1 farelerde yapılan 19 aylık karsinojenite çalışmasında, 250 mg/kg/gün dozlarda (insanda maruz kalınan dozun 228 katı) dozlarda, testislerdeki leydig hücreleri adenomları insidensinde istatistiksel olarak belirgin (p<0.05) bir artış gözlemlenmiştir. Farelerde 25 mg/kg/gün dozlarda (insanda maruz kalınan dozun 23 katı) ve sıçanlarda >40mg/kg/gün (insanda maruz kalınan dozun 39 katı) dozlarda leydig hücreleri hiperplazisi insidensinde artış gözlemlenmiştir. Yüksek doz finasterid tedavisinin, leydig hücrelerindeki proliferatif değişiklikler ve serum LH seviyelerindeki artışa (kontrol gurubunun 2-3 katı) yol açması her iki rodent türü arasında kanıtlanan pozitif korelasyonu göstermektedir. Bir yıl boyunca finasteridle ardışık olarak 20 mg/kg/gün ve 45 mg/kg/gün dozlarda tedavi edilen sıçan ve köpeklerde (insanların maruz kaldığı dozun ardışık olarak 30 ve 350 katı) veya farelerde 19 ay boyunca 2.5 mg/kg/gün dozlarda (insanların maruz kaldığı dozun yaklaşık olarak 2.3 katı) uygulandığında leydig hücrelerinde ilaçla ilişkili değişiklikler görülmemiştir.

in vitro bakteriyel mutajenite tahlilinde, memeli hücresi mutajenite tahlilinde ve bir in vitro alkalin elüsyon tahlilinde mutajenite kanıtı gözlemlenmemiştir. Çin hamsteri ovaryum hücreleri kullanılarak yapılan bir in vitro kromozom sapma testinde kromozom sapmalarında hafif bir artış vardır. Bu konsantrasyonlar insanlara verilen pik plazma seviyelerindeki 5 mg dozun yaklaşık 4000-5000 katına karşılık gelmektedir. Farelerde yapılan bir in vivo kromozom sapma testinde, karsinojenite çalışmasındada belirlendiği gibi maksimum tolere edilebilen doz olan 250 mg/kg/gün (insanın maruz kaldığı dozun yaklaşık 228 katı) dozlarda tedavi ile ilişkili kromozom sapmalarında artış gözlemlenmemiştir.

Gebelik dönemi

Gebe sıçanlara 100 |ig/kg/gün ila 100 mg/kg/gün dozlarda finasterid uygulanması (insanlar için önerilen doz olan 5mg/günden 1-1000 kez daha fazla) erkek yavrularda doza bağlı olarak % 3.6-%100 arasında hipospadiyaz oluşumunda artış ile sonuçlandı. Gebe sıçanlara > 30 |ig/kg/gün (insanlar için önerilen doz olan 5mg/günün >3/10’u) finasterid verildiğinde erkek yavrularda prostatik ve seminal veziküler ağırlıkta azalma, prepüsyal ayrılmada gecikme ve geçici meme gelişimi gözlenirken >3 |ig/kg/gün (insanlar için önerilen doz olan 5mg/günün >3/100’ü) finasterid verildiğinde erkek yavrularda anogenital mesafede azalma görüldü. Bu etkilerin erkek farelerde meydana gelebildiği kritik periyod; gestasyonun 16-17. günleri olarak tanımlandı. Yukarıda tanımlanan değişiklikler tip II 5 a-redüktaz inhibitörleri sınıfına ait ilaçların beklenilen farmakolojik etkileri olup, erkek yavrularda genetik olarak tip II 5 a-redüktaz yetmezliğinde oluşan etkilere benzer etkiler rapor edilmiştir. Finasteridin herhangi bir dozuna in-utero maruz kalımda dişi yavrularda herhangi bir anormallik gözlenmemiştir.

Finasterid ile tedavi edilen erkek sıçanlar (80 mg/kg/gün, insanlardaki tedavi dozunun 61 katı) ile tedavi almayan dişi sıçanlar çiftleştirildiğinde oluşan erkek ve dişi yavruların ilk jenerasyonunda (F1) herhangi bir anormallik gözlenmemiştir. Geç gestasyon ve laktasyon periyodunda 3 mg/kg/gün (insanlar için önerilen doz olan 5mg/günün 30 katı) finasterid uygulanması F1 erkek yavruların fertilitesinde küçük bir azalmaya yol açmıştır. Dişi yavrularda herhangi bir etki gözlenmemiştir. Gebeliğin 618. günlerinde 100 mg/kg/gün (insanlar için önerilen doz olan 5mg/günün 1000 katı) finasteride in utero maruz kalan tavşan fetüslerinde malfarmasyona dair herhangi bir kanıt gözlenmemiştir. Ancak tavşan erkek genital sisteminde bir etki oluşması beklenmemektedir çünkü ilaca maruz kalım genital sistemin oluştuğu kritik periyod sırasında gerçekleşmemiştir.

Embriyonik ve fetal gelişim sırasında finasteride in-utero maruz kalan rhesus maymunlarında (gestasyon günleri 20-100), tavşan veya sıçanlara göre insana daha yakın bir tür olarak değerlendirmeler yapılmıştır. Gebe maymunlara intravenöz olarak finasterid 800 ng/gün (günde 5 mg finasterid alan bir erkeğin semeninden gebe kadının maruz kaldığı dozun en az 60-120 katı) kadar yüksek dozlarda uygulanması erkek fetüslerde hiçbir anomaliye neden olmamıştır. Rhesus modelinin insan fetal gelişim modeli ile olan ilişkisini onaylamak için gebe maymunlara oral finasterid (2 mg/kg/gün insanlar için önerilen doz olan 5mg/günün 20 katı veya günde 5mg finasterid alan erkeğin semeninden maruz kalındığı tahmin edilen en yüksek dozun yaklaşık 1-2 milyon katı) uygulanması erkek fetüslerde dış genital organ anomalilerine neden olmuştur. Erkek fetüslerde başka anomali gözlenmemiş olup dişi fetüslerde hiç bir dozda finasteridle ilişkili anomali gözlenmemiştir.