5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

PROTOPIC bir kalsinörin inhibitörü olan takrolimus etkin maddesini içerir. Transplantasyon hastalarında kalsinörin inhibitörlerinin uzun süreli sistemik uygulamasını takiben gelişenyoğun immünosüpresyonun lenfoma ve deri malignite gelişme riskini artırdığı belirtilmiştir.Takrolimus pomad kullanan hastalarda deri altı ve diğer lemfoma çeşitlerini içeren maligniteve deri kanseri vakaları rapor edilmiştir (Bkz. 4.8 İstenmeyen etkiler). PROTOPIC ile tedaviedilen atopik dermatitli hastalarda anlamlı bir sistemik takrolimus seviyesi bulunmamıştır.

Klinik çalışmalarda düşük sıklıkta lenfadenopati bildirilmiştir (%0.8). Bu vakaların çoğunluğu enfeksiyonlara bağlıdır (deri, solunum yolu, diş) ve uygun antibiyotik tedavisiyle geçmiştir. .İmmunosüpresif tedavi alan (örn. sistemik takrolimus) transplantasyon hastalarında lenfomagelişme riski artmaktadır, bundan dolayı PROTOPIC kullanan ve lenfadenopati gelişenhastalar lenfadenopatinin kaybolduğundan emin olmak amacıyla izlenmelidirler.Lenfadenopati oluşumu tedavinin başında araştırılmalı ve devamlı gözlenmelidir. Persistantlenfadenopati durumunda lenfadenopatinin etiyolojisi araştırılmalıdır. Lenfadenopatietiyolojisinin belirsiz olduğu durumlarda veya akut enfeksiyöz mononükleoz varlığındaPROTOPIC’in bırakılması düşünülmelidir.

Gözlere ve muköz membranlara temas ettirilmemesine dikkat edilmelidir. Bu bölgelere kazara teması halinde, silinmeli ve/veya suyla yıkanarak tamamen temizlenmelidir. PROTOPICpomadın, uygulandığı bölgenin üzeri kapatılarak kullanımı (oklüzyon ile), hastalardaaraştırılmamıştır. Üstünün örtülmesi önerilmemektedir.

Herhangi bir topikal ilacın kullanımında olduğu gibi, eğer eller tedavi edilmiyorsa, uygulama sonrasında hastalar ellerini yıkamalıdırlar.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Netherton Sendromu, lamellar ihtiyozis, yaygın eritroderma veya kütanöz Graft Versus Host Hastalığı gibi genetik epidermal bariyer defektleri olan hastalarda, takrolimus pomadkullanımı tavsiye edilmemektedir. Bu deri hastalıkları, takrolimusun sistemik absorbsiyonunuarttırabilir. Ayrıca, bu deri hastalıklarının, oral takrolimus kullanımı ile tedavisiönerilmemektedir. Bu durumlarda, pazarlama sonrası artmış takrolimus kan seviyesi vakalarıbildirilmiştir.

Eğer PROTOPIC geniş bir zaman aralığında, derinin büyük bir bölümü etkilenmiş hastalara, özellikle çocuklara, uygulanıyorsa dikkatli olunmalıdır (Bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Tedavi edilen bölgede, önceki egzamadan farklı bir değişiklik gelişimi, hekim tarafından incelenmelidir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Takrolimus pomad ile resmi topikal ilaç etkileşim çalışmaları yapılmamıştır.

Takrolimus insan derisinde metabolize olmaz, bu da takrolimus metabolizmasını etkileyebilecek perkütan etkileşim potansiyelinin olmadığını gösterir.

Sistemik dolaşımdaki takrolimus, hepatik Sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) aracılığıyla metabolize edilir. Takrolimus pomadın, topikal uygulamasından kaynaklanan sistemikemilimi düşüktür (<1.0 ng/ml) ve CYP3A4 inhibitörü olarak bilinen maddelerle eş zamanlıkullanımından etkilenmesi olası değildir. Ancak, etkileşim olasılığı göz ardı edilemez veyaygın ve/veya eritrodermik hastalığı olan kişilerde, bilinen CYP3A4 inhibitörlerinin(eritromisin, itrakonazol, ketokonazol ve diltiazem gibi) eş zamanlı sistemik uygulamasıdikkatle gerçekleştirilmelidir.

Özel populasyonlara ilişkin ek bilgiler

Pediyatrik popülasyon

2-11 yaş arasındaki çocuklarda, Neisseria meningitidis’e karşı proteinle konjüge edilmiş aşı ile bir etkileşim çalışması gerçekleştirilmiştir. Aşıya karşı gelişen hızlı yanıt üzerine, immünhafızanın oluşması üzerine veya humoral ve hücre-aracılı bağışıklık üzerine herhangi bir etkigörülmemiştir.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Kontrasepsiyonla ilgili veri mevcut değildir.

Gebelik dönemi

PROTOPIC’in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar, üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (Bkz. 5.3 Kliniköncesi güvenlilik verileri). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

PROTOPIC pomad, mutlaka gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

İnsanlarda yapılan çalışma verileri, sistemik uygulamadan sonra takrolimusun anne sütüne geçtiğini göstermiştir. Klinik verilerin, takrolimus pomad uygulamasından kaynaklanansistemik emiliminin düşük olduğunu göstermesine rağmen, PROTOPIC pomad ile tedavisırasında emzirme önerilmez.

Üreme yeteneği / Fertilite

Fertilite üzerine veri mevcut değildir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

PROTOPIC pomad topikal olarak uygulanır ve bu nedenle araç veya makine kullanma yeteneği üzerine bir etkisinin olması beklenmez.

4.8 İstenmeyen etkiler

Klinik çalışmalarda hastaların yaklaşık %50’sinde yan etki olarak uygulama yerinde bazı deri iritasyonları gözlenmiştir. Çok yaygın gözlenen yanma hissi ve kaşıntı genellikle hafif ila ortaşiddettedir ve tedavinin başlamasından sonraki bir hafta içinde kaybolma eğiliminde olmuştur.Eritem deri iritasyonuna bağlı yaygın gözlenen bir yan etkidir. Sıcaklık hissi, ağrı, parestezive uygulama yerinde döküntü de yaygın gözlenmiştir. Alkole dayanıksızlık (alkollü bir içkiiçilmesini takiben yüzde kızarma veya deri iritasyonu) yaygındır.

Hastalarda folikülit, akne ve herpes virüs enfeksiyonları riski yüksek olabilir.

Tedaviyle olan ilişkisinden şüphelenilen yan etkiler aşağıda sistem organ sınıfına göre sunulmaktadır. Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila<1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldekiverilerden hareketle tahmin edilemiyor).

*Bu advers reaksiyon, pazarlama sonrası deneyim sırasında bildirilmiştir.

İdame tedavisi

Orta ve şiddetli atopik dermatitli yetişkinlerde ve çocuklarda idame tedavisinin uygulandığı (haftada iki kez tedavi) çalışma süresince aşağıdaki yan etkilere kontrol grubundan daha fazlarastlanmıştır:

Uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Impetigo (çocuklarda % 7.7) ve enfeksiyon (çocuklarda % 6.4 ve yetişkinlerde % 6.3). Pazarlama sonrası deneyim:

Takrolimus pomad kullanan hastalarda, deri altı ve diğer lenfoma çeşitlerini içeren malignite ve deri kanseri vakaları rapor edilmiştir (Bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).,

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda görülen yan etkilerin sıklığı, tipi ve şiddeti, yetişkinler için raporlananlara benzerlik göstermektedir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Topikal uygulama sonrasında doz aşımı gerçekleşmesi mümkün değildir.

Oral yoldan uygulanması durumunda genel destekleyici önlemlerin alınması uygun olabilir. Bunlar yaşamsal belirtilerin izlenmesini ve klinik durumun gözlenmesini içerebilir. Pomadınyapısı nedeniyle, kusturma ve gastrik lavaj önerilmemektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer dermatolojik ilaçlar, ATC kodu: D11AH01 Etki mekanizması ve farmakodinamik etkiler

Takrolimusun atopik dermatitteki etki mekanizması tam olarak anlaşılmamıştır. Aşağıdakilerin gözlenmesine rağmen, bu gözlemlerin atopik dermatitteki klinik anlamıbilinmemektedir.

Takrolimus, spesifik bir sitoplazmik immunofiline (FKBP12) bağlanarak, T hücrelerindeki kalsiyuma bağımlı sinyal transdüksiyon yollarını inhibe eder ve böylece IL-2, IL-3, IL-4, IL-5ve GM-CSF, TNF-a ve IFN-y gibi diğer sitokinlerin transkripsiyon ve sentezini önler.Takrolimus, normal insan derisinden izole edilen Langerhans hücrelerinde, T hücrelerineyönelik stimülatör etkiyi in vitro olarak azaltmıştır. Takrolimusun deri mast hücreleri,bazofiller ve eozinofillerden enflamatuvar mediyatör salıverilmesini inhibe ettiği degösterilmiştir.

Hayvanlarda takrolimus pomad uygulaması insan atopik dermatitini taklit eden deneysel ve spontan dermatit modellerinde enflamatuvar yanıtları baskılamıştır. Takrolimus pomadhayvanlarda deri kalınlığında azalmaya ve deri atrofisine neden olmamıştır.

Atopik dermatitli hastalarda, takrolimus pomad tedavisi sırasında deri lezyonlarında iyileşme ile birlikte Langerhans hücrelerindeki Fc reseptörü ekspresyonunda azalma ve bu hücrelerin Thücrelerine yönelik hiperstimulatuvar etkinliklerinde azalma gözlenmiştir. Takrolimus pomadinsanlardaki kollajen sentezini etkilemez.

Klinik etkinlik ve güvenlilik:

Takrolimusun etkililiğive güvenliliği, faz I’den Faz III’e ulaşan klinik çalışmalarda takrolimus pomad ile tedavi edilen 18500’den fazla hastada değerlendirilmiştir. 6 büyük çalışmanınverileri aşağıda sunulmaktadır.

6 aylık çok merkezli, çift-kör, randomize bir çalışmada, orta ila şiddetli atopik dermatiti olan yetişkinlere, günde iki kez %0.1 takrolimus pomad uygulanmıştır ve topikal kortikosteroidbazlı bir rejim ile karşılaştırılmıştır.. %0.1 takrolimus grubundaki yanıt oranı (%71.6) 3 aydatopikal kortikosteroid bazlı tedavi grubundakinden anlamlı olarak daha yüksek olmuştur(%50.8, p<0.001). 6. aydaki yanıt oranları 3. aydakilere benzer bulunmuştur.

Çalışma süresince her iki tedavi grubunda da laboratuvar değerlerinde veya hayati bulgularda klinik olarak ilişkili bir değişiklik olmamıştır.

İkinci çalışmada orta ila şiddetli atopik dermatiti olan 2 ila 15 yaşındaki çocuklar üç hafta boyunca günde iki kez %0.03 takrolimus pomad, %0.1 takrolimus pomad veya %1hidrokortizon asetat pomad kullanmışlardır. Bu çok merkezli, çift-kör, randomize çalışmanınsonuçları %0.03 ve %0.1 takrolimus pomadın, %1 hidrokortizon asetat pomad’dan anlamlıolarak daha etkin (p<0.001, her ikisi için) olduğunu göstermiştir.

Çalışma süresince her iki tedavi grubunda da laboratuvar değerlerinde ve hayati bulgularda klinik olarak anlamlı bir değişiklik olmamıştır.

Üçüncü çok merkezli çift-kör randomize çalışmanın amacı, orta ila şiddetli atopik dermatiti olan çocuklarda günde bir kez veya iki kez uygulanan %0.03’lük takrolimus pomadınetkililiği ve güvenliliğinin, günde iki kez uygulanan %1 hidrokortizon asetata göre 3 haftadadeğerlendirilmesi olmuştur.

Günde iki kez hidrokortizon asetat pomad ile karşılaştırıldığında, günde bir ve günde iki kez %0.03 takrolimus pomad ile istatistiksel olarak anlamlı daha çok iyileşme gözlenmiştir (herikisi için p<0.001). %0.03 takrolimus pomad ile günde iki kez tedavi, günde bir kezuygulamadan daha etkili olmuştur. Çalışma süresince her iki tedavi grubunda da laboratuvardeğerlerinde ve hayati bulgularda klinik olarak anlamlı bir değişiklik olmamıştır.

Açık etiketli, uzun dönem güvenlilik çalışması olan dördüncü çalışmada, 300 hasta en az üç yıl boyunca, 79 hasta da en az 42 ay boyunca tedavi almak üzere yaklaşık 800 hasta (>2 yaş)dört yıl süreyle aralıklı veya sürekli olarak %0.1 takrolimus pomadkullanmışlardır.Başlangıçtaki EASI skorunda ve etkilenen vücut alanlarındaki değişikliklerbaz alındığında, yaşlarına bakılmaksızın birbirini izleyen tüm zaman noktalarında tümhastaların atopik dermatitlerinde iyileşme görülmüştür. Ayrıca, klinik çalışma süresi boyuncaetkililiğin kaybına ilişkin bir kanıt gözlenmemiştir. Çalışma ilerledikçe yan etkilerin sıklığı,yaşlarından bağımsız olarak tüm hastalar için azalma eğilimi göstermiştir. Rapor edilen enyaygın üç yan etki, grip benzeri belirtiler (üşütme, nezle, influenza, üst solunum yoluenfeksiyonu vs.), kaşıntı ve deri yanması olmuştur. Kısa süreli çalışmalarda ve/veya öncekiçalışmalarda bildirilmemiş yan etkiler, bu uzun süreli çalışmada gözlemlenmemiştir.

Takrolimus pomadın hafif ila şiddetli atopik dermatitin idame tedavisindeki etkililiği ve güvenliliği, yetişkin (>16 yaş) ve pediyatrik hastalarda (2-15 yaş) yürütülen 524 hastanınkatıldığı iki Faz III çok merkezli klinik çalışmada değerlendirilmiştir. Her iki çalışmada daaktif hastalığı bulunan hastalar, etkilenmiş lezyonların takrolimus pomad ile günde iki keztedavi edildiği süre boyunca, 6. haftaya kadar önceden belirlenmiş iyileşme skoruna(Araştırmacının Global Değerlendirmesi [AGD]<2, örn. tamamen veya çoğunluklatemizlenmiş ya da hafif etkilenmiş) ulaşana kadar açık etiketli periyoda (AEP) girmişlerdir.

Daha sonra hastalar, maksimum 12 aya kadar çift-kör hastalık kontrol periyoduna (ÇKP) girmişlerdir. Hastalar, Pazartesi ve Perşembe haftada iki kez günde bir kere takrolimus pomad(yetişkinler %0.1; çocuklar %0.03) ya da taşıyıcı madde almak üzere randomize edilmiştir.Hastalığın şiddetlenmesi durumunda, hastalar AGD skoru <2’ye dönene kadar en fazla 6 haftaboyunca günde iki kez açık etiketli takrolimus pomad ile tedavi edilmiştir.

İki çalışmada da primer sonlanım noktası; ÇKP boyunca alevlenmenin ilk gününde AGD’si 35 (örn. orta, şiddetli ve çok şiddetli hastalık) olan ve 7 günden fazla tedavi gerektiren şiddetlenme olarak tanımlanan “önemli terapötik müdahale” gerektiren hastalık şiddetlenmesayısıdır. Her iki çalışmada da, hafif ila şiddetli atopik dermatit hastalarında, primer vesekonder sonlanım noktası açısından, haftada iki kez 12 ay ve üzerinde uygulanan takrolimustedavisi anlamlı bir yarar sağlamıştır (p<0.001). Orta ila şiddetli atopik dermatitli hastalardanoluşan havuzlanmış popülasyon alt analizinde, bu farklılıklar istatistiksel açıdan anlamlıolarak kalmaya devam etmiştir. Önceden rapor edilmemiş hiç bir yan etki bu çalışmalardagözlenmemiştir.

Yedi aylık, çift-kör, randomize paralel grup bir çalışma orta derece ila şiddetli atopik dermatiti olan 2-11 yaş arasındaki pediyatrik hasta grubunda yürütülmüştür. Bir koldakihastalara, 3 hafta boyunca günde iki kez, daha sonrasında ise temizlenme gerçekleşene kadargünde bir kez PROTOPIC %0.03 pomad (n= 121) uygulanmıştır. Karşılaştırma kolunda ise,hastalar 2 hafta boyunca günde iki kere, baş ve boyun için %1 hidrokortizon asetat pomad(HA) ile ve gövde ile kol ve bacaklar için %0.1 hidrokortizon butirat pomad (n=111) iletedavi edilmiş, sonrasında tüm etkilenen bölgeler için günde iki kere HA uygulanmıştır. Busüre boyunca, tüm hastalar ve kontrol kolundaki gönüllüler (n=44) Neisseria meningitidisserogrup C’ye karşı proteinle konjuge aşı ile temel bir aşılama ve yeniden aşılamayaalınmışlardır.

Bu çalışmanın birincil sonlanım noktası, aşılamaya verilen yanıt oranıdır ve bu oran 5. hafta vizitinde serum bakterisidal antikor (SBA) titresi > 8 olan hasta sayısı yüzdesi iletanımlanmıştır. 5. haftadaki yanıt oranı analizi tedavi grupları arasındaki eşitliği göstermiştir(hidrokortizon %98.3, takrolimus pomad %95.4; 7-11 yaş: her iki kolda da %100). Kontrolgrubundaki sonuçlar benzerdir.

Aşılamaya karşı verilen birincil yanıt etkilenmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Klinik veriler topikal uygulama sonrasında sistemik dolaşımdaki takrolimus konsantrasyonlarının düşük olduğunu ve ölçülebildiğinde de geçici olduğunu göstermiştir.

Emilim

Sağlıklı insan çalışmalarından elde edilen veriler, bir kez veya tekrarlanan topikal takrolimus pomad uygulaması sonrasında takrolimusun sistemik emiliminin az veya hiç olmadığınıgöstermektedir.

Bir kez veya tekrarlanan takrolimus pomad (%0.03-%0.1) ile tedavi edilen atopik dermatitli hastaların (yetişkin veya çocuk) ve takrolimus pomad (%0.03) ile tedavi edilen 5 aydan dahabüyük bebeklerin çoğunluğunda, kan konsantrasyonları 1.0 ng/ml’nin altında olmuştur. 1.0ng/ml’yi aşan kan konsantrasyonları saptansa da geçici olmuştur. Sistemik emilim tedaviedilen alanların genişlemesiyle artmaktadır. Fakat, deri iyileştikçe, emilen topikal takrolimusmiktarı ve oranı azalır. Vücudunun ortalama %50’si tedavi edilen yetişkin ve çocukhastalarda, takrolimusun sistemik emilimi (yani EAA), oral immünosüpresif dozlar uygulananböbrek ve karaciğer transplantasyonu hastalarında gözlenenden yaklaşık 30 kat daha azdır.Sistemik etkilerin gözlendiği en düşük takrolimus kan konsantrasyonları bilinmemektedir.

Takrolimus pomad ile uzun süre (1 yıla kadar) tedavi edilen hastalarda (yetişkin ve çocuk) takrolimusun sistemik birikimine dair kanıt bulunmamaktadır.

Dağılım

Takrolimus pomadın sistemik emilimi düşük olduğundan, takrolimusun plazma proteinlerine yüksek oranda (>98.8) bağlanmasının klinik olarak önemli olmadığı düşünülmektedir.

Takrolimus pomadın topikal uygulaması sonrasında, takrolimus seçici olarak deriye dağılır ve sistemik dolaşıma en az seviyede geçer.

Biyotransformasyon

Takrolimusun insan derisi tarafından metabolize edildiği saptanmamıştır. Sistemik takrolimus yaygın olarak karaciğerde CYP3A4 aracılığıyla metabolize edilir.

Eliminasyon

İntravenöz olarak uygulandığında takrolimusun klirens hızının düşük olduğu gösterilmiştir. Ortalama toplam vücut klirensi yaklaşık 2.25 L/saat’tir. Sistemik takrolimusun hepatikklirensi şiddetli hepatik bozukluğu olan hastalarda veya CYP3A4’ün güçlü inhibitörü olanilaçlarla eşzamanlı olarak tedavi edilen hastalarda azalabilir.

Pomadın tekrarlanan topikal uygulaması sonrasında takrolimusun ortalama yarılanma ömrü yetişkinlerde 75 saat, çocuklarda 65 saat olarak belirlenmiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler Pediatrik _ popülasyon

Topikal uygulamadan sonra, takrolimusun farmakokinetiği yetişkinlerde raporlananlara benzerdir ve minimal düzeyde sistemik maruziyet söz konusu olup, akümülasyon durumumevcut değildir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tekrarlanan doz toksisitesi ve lokal tolerans

Takrolimus pomadın veya taşıyıcı pomadın sıçanlar, tavşanlar ve domuzcuklara (micropig) tekrarlanan topikal uygulaması eritem, ödem ve papüller gibi hafif dermal değişiklikler ileilişkilendirilmiştir. Takrolimus ile sıçanların uzun süreli topikal tedavisi sistemik toksisiteyeyol açmış ve böbrekler, pankreas, gözler ve sinir sisteminde değişikliklere neden olmuştur. Budeğişikliklerin nedeni, kemirgenlerde takrolimusun transdermal emiliminin yüksek olmasınedeniyle takrolimusun sistemik dolaşımda artmasıdır. Dişi domuzcukların ağırlığındaki hafifartış yüksek pomad konsantrasyonlarında (%3) gözlenen tek sistemik değişiklik olmuştur.Tavşanların özellikle takrolimusun intravenöz uygulamasına duyarlı olduğu gösterilmiş vegeri dönüşümlü kardiyotoksik etkiler gözlenmiştir.

Mutajenite

In vitro ve in vivo testler takrolimusun genotoksik potansiyelini göstermemektedir. Karsinojenite

Farelerdeki (18 ay) ve sıçanlardaki (24 ay) sistemik karsinojenisite çalışmaları takrolimusun karsinojenik potansiyeli olmadığını göstermiştir.

Farelerde %0.1 pomad ile yapılan 24 aylık fotokarsinojenisite çalışmasında deri tümörü gözlenmemiştir. Aynı çalışmada, sistemik emilimin yüksekliği ile bağlantılı olarak lenfomasıklığının arttığı saptanmıştır.

Bir fotokarsinojenisite çalışmasında tüysüz albino fareler kronik olarak takrolimus pomad ve UV ışınlama ile tedavi edilmişlerdir. Takrolimus pomad ile tedavi edilen hayvanlarda deritümörü (skuamöz hücreli karsinoma) gelişme süresinde azalma ve tümör sayısında artışgözlenmiştir. Takrolimusun bu etkisinin sistemik immünosüpresyona mı yoksa lokal biretkiye mi bağlı olduğu belli değildir. Uzun süreli takrolimus pomad kullanımı ile birlikte lokalimmünosüpresyon olasılığı bilinmediğinden, insanlar için risk tamamen göz ardı edilemez.

Üreme toksisitesi

Gebe sıçanlarda ve tavşanlarda embriyo/fetal toksisite yalnızca anlamlı toksisiteye neden olan dozlarda gözlemlenmiştir. Takrolimusun yüksek dozlarda deri altı uygulamasında erkeksıçanlarda sperm işlevlerinde azalma görülmüştür.