5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Üriner Antispazmodikler ATC Kodu: G04BD06

Etki mekanizması

Kalsiyumun içeri aliminin inhibisyonu ve muskülotropik spazmolizise neden olanj mesane düz kas hücreleri arası kalsiyumun düzenlenmesi ve antikolinerjik etkiye bağlı olarak nelvik sinirin efferent bağlantısının inhibisyonudur.

Farmakodinamik etkiler

Hayvan modellerinde propiverin hidroklorür doza bağlı olarak mesane iç basıncındajazalmaya ve mesane kapasitesinde artışa neden olmuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Propiverin HC1 gastrointestinal sistem tarafından hemen hemen tamamı absorbe ddilir. Büyük oranda ilk geçiş metabolizmasına uğrar. Mesane düz kas hücreleri üzerindeki etkileri ana bileşene ve aynı zamanda idrara hızla atılan üç aktif metabolitine bağlıdır.

Emilim
: Oral alimim takiben propiverin, 2.3 saatten sonra ulaşılan maksirpum plazma

lA 0-ûo
(p.o)

konsantrasyonları ile birlikte gastrointestinal sistem tarafından hızla absorbe edilir.

(EA

Propiverin 15 mg film kaplı tabletin ortalama mutlak biyoyararlanımı %40.5’tir /EAAO -oo
(i.v) için aritmetik ortalama değer).

Yiyecek alımı propiverinin biyoyararlanımını arttırır (ortalama artış 1.3 kat), ancak propiverinin ya da onun ana metaboliti olan propiverin-N-oksitin maksimum plazma konsan(trasyonlannı önemli ölçüde etkilemez. Biyoyararlanımdaki bu farklılık klinik olarak anlamlı ceğildir fakat böbrek ve karaciğer yetmezliği olan hastalarda gıda alımı ile ilişkili olarak dof ayarlaması yapmak gerekebilir. Bu nedenle ilacın yemeklerden önce alınımı önerilmektedir.

Dağılım
: Günde üç defa propiverin 15 mg film kaplı tablet alımından sonra, | tek bir doz uygulamasına nazaran daha yüksek bir konsantrasyonda 4 ile 5 gün içerisinde kararlı duruma ulaşılır (Cortalama=61 ng/ml). 21 sağlıklı gönüllüde intravenöz propiverin hidroklorür uygulaması sonrasında dağılım hacmi 125-473 litre (ortalama 279 litre) olarak tahmin edilmiştir. Bu da propiverin hidroklorürün büyük bir kısmının periferal komponantleı e ulaştığını göstermektedir. Plazma proteinlerine bağlanma, ana bileşen için % 90-95 ve ana pietabolit için yaklaşık % 60’tır.

Bivotransformasyon
: Propiverin, bağırsak ve karaciğer enzimleri tarafından metabolize edilir. Başlıca metabolik yol, Piperidil-N’in oksidasyonunu içerir, oksidasyonu, CYP 3A4 ve Flavin-monooksijenaz (FMO) 1 ve 3 ile yürü oksidasyonun sonucunda daha az etkili olan N-oksit oluşur. N-oksitin plazma ana metabolitinkinden fazladır. İdrarda dört metabolit tanımlanmıştır: bu farmakolojik olarak aktiftir ve propiverin 15 mg film kaplı tablet terapötik etkinl^ğ bul unabi lmektedir.

bu

yük oranda ridinil-N’in .1
ülür ve bu santrasyonu rilardan ikisi ine katkıda

PİF£

koıjı

Terapötik plazma konsantrasyonlarının 10 ila 100 katı üzerine çıkıldığında in vitros olarak CYP 3A4 ve CYP 2D6 enzimlerinin hafif inhibisyonu tespit edilmiştir (Bkz. Bölüm 4.5).

Eliminasyon
: Sağlıklı gönüllülerde, karbon 14Te işaretlenen propiverin hidroklorürj oral yoldan bir doz olarak alındıktan sonra ilacın yaklaşık %60’si idrarla ve yaklaşık
%2’j’i
de ilacın kullanılmasından sonraki 12 gün içinde dışkı ile vücuttan atılır Bir oral dozun % İp den daha az bir kısmı idrarla değişime uğramadan atılmaktadır. Tek bir 30 mg doz alımından sdnra ortalama toplam klerens 371 ml/dk’dır (191-870 ml/dk). Toplam 37 sağlıklı gönüllü üzerinde yapılan üç çalışmanın sonucunda tespit edilen ortalama yarılanma ömürleri 14.1, 20.1 ve 22.1 iattir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum
: Oral yolla 10-30 mg propiverin

hidroklorür jstreleri doza sırasındaki

uygulanmasını takiben propiverin ve propiverin-N-oksitin farmakokinetik param bağlı olarak doğrusaldır. Tek doz uygulama ile karşılaştınldığında kararlı durur[ı farmakokinetiğinde değişiklik olmamıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği
:

Ciddi böbrek yetmezliği, propiverin dispozisyonunu belirgin şekilde değiştirmez
j
ve kreatinin klerensi <30 ml/dak. olan 12 hasta üzerinde yapılan tek doz çalışmadan çıkarılan! sonuca göre ana metaboliti olan propiverin N-oksit’tir. Toplam günlük doz 30 mg’ı geçmediği isürece (öm.: günde 2 kere propiverin 15 mg film kaplı tablet) doz ayarlaması önerilmez. ;Yüksek doz uygulamasının yapılması gerektiği durumlarda, antikolinerjik etkilerin tolere edilebilirlik belirtisi olduğu göz önünde bulundurularak dozun dikkatli şekilde titrasyonu önerilir.

Karaciğer yetmezliği
:

Karaciğer yağlanmasına bağlı olarak hafif veya orta derecede karaciğer yetmekliği olan 12 hastanın kararlı durum farmakokinetikleri 12 sağlıklı kontrol ile karşılaştırıldığında benzer bulunmuştur. Ciddi renal yetmezlik ile ilgili veri mevcut değildir.

Pediyatrik hastalar

Pediyatrik popülasyonda farmakokinetik bilgi mevcut değildir.

Geriyatrik hastalar

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İki memeli türünde yapılan uzun süreli oral doz çalışmalarında ana tedavi ile ilişkili etki olarak karaciğerdeki değişimler (karaciğer enzimlerinde artış gibi) tespit edilmiştir. karaciğerdeki değişimler, karaciğer hipertrofisi ve yağ dejenerasyonu olarak tanımlanmıştır.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda oral yolla yüksek dozda hamilelere verildiğinde fetus iskelet gelişiminde gecikme meydana gelmiştir. Laktasyon dönemindeki memelilerde propiverin hidroklorürün süte geçtiği tespit edilmiştir.

Mutajenite ile ilgili herhangi bir kanıt yoktur. Erkek farelerde yapılan yüksek doz karsinojenite çalışmalarında hepatoselüler adenom ve karsinom insidansında artış meydana gel (niştir. Sıçan çalışmalarındaki yüksek dozlarda dişi hayvanlarda endometriyal stromal poliplerde artış meydana gelirken erkek farelerde hepatoselüler adenom, böbrek adenomu ve ! idrar kesesi papillomu meydana gelmiştir. Hem sıçan hem de fare tümörlerinin türe speşifık olduğu düşünüldüğü için klinik ilişkili olmadığına karar verilmiştir.