5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Fluorokinolonlar ATC kodu: J01MA02

Siprofloksasin sentetik, geniş spektrumlu bir kinolon antibakteriyel ajandır.

Etki Mekanizması

Siprofloksasin, çok çeşitli gram negatif ve gram pozitif mikroorganizmalara karşı in vitro etkinliğe sahiptir. Siprofloksasinin bakterisid özelliği, bakteriyel DNA replikasyonu,transkripsiyonu, onanmı ve rekombinasyonu için gerekli enzimler olan tip II topoizomeraz(topoizomeraz IV ve DNA giraz) enzimlerinin inhibisyonunu içermektedir.

Direnç Mekanizması

In vitro siprofloksasin direnci yaygınlıkla çoklu adımlı mutasyonlar aracılığıyla bakteriyel topoizomerazlar ve DNA girazdaki hedef alan mutasyonlarına bağlıdır. Tekli mutasyonlarklinik dirençten çok duyarlılıkta azalmaya neden olabilir, ancak çoklu mutasyonlar genellikleklinik siprofloksasin direnci ve kinolon sınıfı arasında çapraz dirençle sonuçlanabilir.

Geçirgenlik bariyerleri (Pseudomonas aeruginosa’ da yaygındır) ve efflux mekanizmaları gibi diğer antibiyotikleri inaktive eden direnç mekanizmaları siprofloksasine duyarlılığıetkileyebilir, Qnr geni tarafından kodlanmış plazmid-aracılı direnç bildirilmiştir.

Penisilinler, sefalosporinler, aminoglikozidler, makrolidler ve tetrasiklinleri etkisiz kılan direnç mekanizmaları siprofloksasinin antibakteriyel etkinliğini engellemeyebilirler, siprofloksasin vediğer bir antimikrobiyal sınıf arasında bilinen bir çapraz direnç yoktur. Bu ilaçlara dirençliorganizmalar, siprofloksasine duyarlı olabilir.

Minimal bakterisid konsantrasyonu (MBK), minimal inhibitor konsantrasyonunu (MİK) genellikle 2 kattan daha fazla geçmez.

Siprofloksasine In vitro Duyarlılık

Kazanılan direncin prevalansı, coğrafi olarak ve zamanla değişebilmektedir, özellikle ciddi enfeksiyonların tedavisinde, belirli türler için dirence ait lokal bilgiler istenir. Gerektiğitakdirde, ajanın en azından bazı enfeksiyon türleri için kullanımının sorgulandığı, direncinyerel prevalansının arttığı durumlarda, uzmanlardan görüş istenebilir.

Aşağıda sıralanan bakteri cins ve türlerinin in vitro koşullarda siprofloksasine yaygın biçimde duyarlı olduğu gösterilmiştir:

Aerobik Gram-pozitif Mikroorganizmalar

Bacillus anthracis

(birçok suşu sadece orta derecede duyarlıdır) (metisiline-duyarlı)

Enterococcus faecalis Staphylococcus aureusStaphylococcus saprophyticus

Aerobik Gram-negatif Mikroorganizmalar

Aeromonas spp. Brucella spp.Citrobacter koseriFrancisella tularensis

Haemophilus ducrevi Haemophilius influenzaLegionella spp.

Moraxella catarrhalis Neisseria meningitidisPasteurella spp.Salmonella spp. *Shigella spp.

Vibrio spp.

Yersinia pestis

Anaerobik Mikroorganizmalar

Mobiluncus

Diğer Mikroorganizmalar

Chlamydia trachomatis Chlamydia pneumoniaeMycoplasma hominisMycoplasma pneumoniae

Aşağıdaki mikroorganizmalar siprofloksasine değişken derecelerde duyarlılık sergiler: Acinetobacter baumanni, Burkholderia cepacia, Camplybacter spp., Citrobacter freudii,Enterococcus faecalis, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli,Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Morganella mor gani i, Neisseria gonorrhoeae,Proteus mirabilis, Proteus vulgaris. Providencia spp., Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonasfluorescens, Serratia marcescens, Streptococcus pneumoniae, Peptostreptococcus spp.,Propionibacterium acnes.

Aşağıda belirtilen mikroorganizmalar doğaları gereği siprofloksasine dirençli kabul edilir: Staphylococcus aureus (metisiline - duyarlı) ve Stenotrophomonas maltophilia, Actinomyces,Enterococcus faecium, Listeria monocytogenes, Mycoplasma genitalium, Ureaplasmaurealitycum, Anaerobik mikroorganizmalar (Mobiluncus, Peptostrococcus, Propionibacteriumacnes dışında)

Solunum yoluyla geçen şarbon - İlave bilgi

Bacillus anthracis sporlarının inhalasyonuna bağlı deneysel hayvan enfeksiyonları bağlamında çalışmalar yürütülmüştür; bu çalışmalarda, enfektif doz kapsamındaki organizmada sporsayısını azaltmaya yönelik tedavi uygulandığında, maruziyetten hemen sonra başlananantibiyotiklerin hastalıktan kaçınmada etkili olduğu gösterilmiştir.

İnsanlarda önerilen kullanım, birincil olarak in vitro duyarlılık ile insanlardan elde edilen sınırlı verilerle birlikte deneysel hayvan verilerine temellendirilmiştir. Erişkinlerde 500 mg bid (gündeiki doz) dozda ağızdan uygulanan iki aylık siprofloksasin tedavisinin antraks enfeksiyonununönlenmesinde etkili olduğu kabul edilmektedir. Tedaviyi uygulayan hekim antraks tedavisineilişkin ulusal ve/veya uluslararası belgelerini göz önünde bulundurur

Solunum yoluyla geçen şarbonun rheusus maymunu modelinde görülen hayatta kalmanın istatistiki olarak anlamlı derecede artması ile ilişkili ortalama serum siprofloksasinkonsantrasyonlarına, oral veya intravenöz siprofloksasin uygulanan yetişkinlerde ve pediyatrikhastalarda ulaşılır ya da bu konsantrasyonlar aşılır (Bakınız: 4.2 “Pozoloji ve uygulama şekli”).

B. anthracis sporlarının (5-30 LD50 ), 11 LDso’lik (~ 5.5x10⁵) teneffüs edilmiş ortalama dozuna maruz kalan rhesus maymunlarında plasebo kontrollü bir çalışma yapılmıştır. Buçalışmada kullanılan şarbon kültürü için siprofloksasinin minimal inhibitor konsantrasyonu(MİK) 0.08 mcg/ml’dir.

Rhesus maymunlarına kararlı duruma kadar yapılan oral uygulamayı takiben tahmin edilen Tmaks’da (uygulamadan 1 saat sonra) ulaşılan ortalama serum siprofloksasin konsantrasyonları0.98-1.69 pg /ml arasında değişkenlik göstermiştir. 12 saatlik ileriki dozda, ulaşılan ortalamakararlı durum dipnokta konsantrasyonu 0.12-0.19 pg/ml arasında değişkenlik göstermiştir.

B.anthracis’e maruz kaldıktan 24 saat sonra başlayan, 30 günlük oral siprofloksasin tedavisi gören hayvanlar için şarbona bağlı ölüm, plasebo grubuna (9/10) kıyasla anlamlı derecede dahadüşük (1/9) bulunmuştur (p=0.001). 30 günlük ilaç uygulama periyodunu takiben siprofloksasintedavisi gören bir hayvan şarbondan ölmüştür.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Siprofloksasinin farmakokinetiği insanlarda değişik popülasyonlarda değerlendirilmiştir.

Her 12 saatte bir oral olarak 500 mg siprofloksasin alan yetişkinlerde, kararlı durumda ulaşılan ortalama pik serum konsantrasyonu 2.97 pg/ml’dir; her 12 saatte bir intravenöz 400 mgsiprofloksasin uygulanmasını takiben kararlı durumda ulaşılan ortalama pik serumkonsantrasyonu ise 4.56 pg/ml’dir. Her iki rejim için kararlı durumdaki ortalama vadi serumkonsantrasyonu 0.2 pg/ml’dir.

6-16 yaşlan arasındaki 10 pediyatrik hastada yapılan bir çalışmada, 12 saat ara ile yapılan 10 mg / kg dozundaki, 30 dakikalık 2 intravenöz enfüzyonu takiben ulaşılan pik plazmakonsantrasyonu 8.3 pg/ml’dir ve vadi konsantrasyonları 0.09-0.26 pg/ml arasında değişkenlikgösterir. İkinci intravenöz enfüzyondan sonra, 12 saatte bir uygulanan 15 mg/kg’lık oraltedaviye geçirilen hastalar ilk oral dozdan sonra 3.6 pg /ml’lik bir ortalama pikkonsantrasyonuna ulaşır. Siprofloksasin’in pediyatrik hastalara uygulanmasını takiben -kıkırdak üzerindeki etkileri- dahil uzun dönem güvenlilik verileri sınırlıdır (İlave bilgi için,“Özel Uyarılar ve Önlemler” bölümüne bakınız.)

Emilim:

Tek doz 250 mg, 500 mg ve 750 mg siprofloksasin tablet oral yolla alındıktan sonra başlıca ince bağırsaklardan hızla absorbe olur ve alındıktan 1-2 saat sonra doruk plazma düzeyineulaşır.

Oral kulanımından sonra ortalama serum siprofloksasin konsantrasyonu (mg/L) (Süre, tablet alımından itibaren saat olarak verilmiştir)

Mutlak biyoyararlanımı yaklaşık % 70-80’dir. Doruk serum konsantrasyonu (Cmaks) ve serum konsantrasyonu /zaman eğrisinin altındaki toplam alan (EAA) doz ile orantılı olarak artmıştır.200 mg siprofloksasin 60 dakika i.v. infiizyon veya 250 mg siprofloksasin oral yolla her 12saatte bir verilmiş, eşdeğer serum konsantrasyon-zaman profili (EAA) bulunmuştur.

400 mg siprofloksasin 60 dakika i.v. infüzyon veya 500 mg siprofloksasin oral yolla her 12 saatte bir verildiğinde konsantrasyon-zaman profili (EAA) açısından biyoeşdeğer bulunmuştur.400 mg siprofloksasinin 60 dakika i.v. infüzyonu ile bulunan Cmaks değeri, 750 mg oral dozunCmaks değerine benzemektedir.

Her 8 saatte bir 400 mg siprofloksasin 60 dakika i.v. infüzyon ile her 12 saatte bir 750 mg oral siprofloksasin konsantrasyon-zaman profili (EAA) açısından biyoeşdeğerdir.

Dağılım:

Siprofloksasin proteinlere düşük oranda (% 20-30) bağlanır ve plazmada büyük ölçüde non-iyonize formda bulunur. Ekstravasküler boşluğa difüze olur. Kararlı durumda dağılım hacmi büyük olup (2-3 L/kg) serum düzeyini aşan konsantrasyonda dokulara geçer.

Biyotransformasyon:

Küçük konsantrasyonda 4 metaboliti olduğu bildirilmiştir. Bu metabolitler desetilensiprofloksasin (M1), sulfosiprofloksasin (M2), oksosiprofloksasin (M3) veformilsiprofloksasin (M4) olup; M1 ve M3’ün antibakteriyel aktivitesi nalidiksik asitlekarşılaştırılabilir niteliktedir. Daha az miktarda bulunan M4 antimikrobik aktivitesi isenorfloksasine eşdeğerdir.

Eliminasyon:

Siprofloksasin büyük ölçüde renal yolla değişmemiş halde atılır. Daha küçük oranda ise renal yol dışında, özellikle feçesle itrah edilir.

Siprofloksasin atılımı (Doza % oranı)

Oral

İdrar Feçes

Siprofloksasin 44.725.0

Metabolitler (M1-M4) 11.37.5

Renal klerens 0.18-0.3 L/h/kg, total vücut klerensi 0.48-0.60 L/h/kg’dır. Glomerüler filtrasyon ve tübüler sekresyona maruz kalır.

Siprofloksasinin non-renal sekresyonu başlıca metabolizasma kadar aktif transintestinal sekresyona bağlıdır. Dozun % l ’i safra yoluyla atılır ve siprofloksasin safrada yüksekkonsantrasyonda bulunur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Çocuklar:

Çocuklardaki bir çalışmada Cmaks ve EAA yaşa bağlı değildi. Cmaks ve EAA değerlerinde multiple doz (10 mg/kg/TID) uygulamasını takiben kayda değer bir artış görülmemiştir. Ciddiseptisemisi olan 10 çocuktan, 1 yaşından küçük olanlarda 10 mg/kg doz seviyesinde 1 saatlikinfüzyonu takiben Cmaks değeri 6.1 mg/L (aralık 4.6-8.3 mg/L); 1 ila 5 yaş arasındakiçocuklarda ise Cmaks 7.2 mg/L (aralık 4.7-11.8 mg/L) bulunmuştur. EAA değerleri ilgili yaşgruplarında sırasıyla 17.4 mg*h/L (aralık 11.8-32.0 mg*h/L) ve 16.5 mg*h/L (aralık 11.0-23.8mg*h/L) ‘dir. Bu değerler yetişkinler için terapötik dozlarda rapor edilen aralıktadır. Çeşitlihastalıkları olan pediyatrik hastaların popülasyon farmakokinetik analizleri esas alındığında,çocuklardaki tahmini ortalama yan-ömrü 4-5 saat ve oral süspansiyonun biyoyararlanımı iseyaklaşık %60’tır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite

Oral yolla verildikten sınıflandırılmıştır.

sonra siprofloksasinin akut toksisitesi

çok düşük olarak

Türler

Uygulama

LD50 (mg/kg)

Fare

PO^a

~ 5000

Sıçan

PO

~ 5000

Tavşan

PO

~ 2500

Kronik toksisite

Subakut tolerans çalışmaları (4 hafta)

Oral uygulama: Sıçanlara 100 mg/kg dozlara kadar verildiğinde hasar ortaya çıkmadan tolere edildiği görülmüştür. Köpeklerde histamin salımına bağlı yalancı alerjik reaksiyonlargörülmüştür.

Subkronik tolerans çalışmaları (3 ay)

Oral uygulama: Sıçanlara 500 mg/kg dozlara kadar verildiğinde hasar ortaya çıkmadan tolere edildiği görülmüştür. Maymunlarda en yüksek doz grubunda (135 mg/kg) kristalüri ve renaltübüllerde değişiklikler gözlenmiştir.

Kronik tolerans çalışmaları (6 ay)

Oral uygulama: Sıçanlara 500 mg/kg, maymunlara 30 mg/kg dozlara kadar verildiğinde hasar ortaya çıkmadan tolere edildiği görülmüştür. Maymunlarda yüksek doz grubunda (90 mg/kg)distal renal tübülüslerde değişiklikler gözlenmiştir.

Karsinojenite

Farelere 1000 mg/kg/gün dozuna kadar 21 ay, sıçanlara 125 mg/kg/gün dozuna kadar 24 ay (22 haftadan sonra doz 250 mg/kg vücut ağırlığı/gün düzeyine arttırılmıştır) verildiğinde herhangibir doz düzeyinde kanserojen potansiyel görülmemiştir.

Üreme toksikolojisi

Sıçanlarda fertilite çalışmaları

Fertilite, yavrunun uterus içi ve doğum sonrası gelişimi ve F1 neslinin fertilitesi siprofloksasin ile etkilenmemiştir.

Embrivotoksisite çalışmaları

Siprofloksasinin embriyotoksik ve teratojen etkisi bulunmamıştır,

Sıçanlarda doğum öncesi ve doğum sonrası gelişim

Hayvanların doğum öncesi ve doğum sonrası gelişimine etkisi olmadığı görülmüştür. Büyüme sürecinin sonunda yapılan histolojik araştırmalar yavrunun artiküler hasara uğradığına dair açıkbir emare göstermemiştir.

Mutajenite

Siprofloksasin ile sekiz in vitro mutajenite testi yapılmış olup, test sonuçlan aşağıda verilmiştir: Salmonella: Mikrozom testi (Negatif)

E.coli: DNA onarım testi (Negatif)

Fare lemfoma hücresi ileri mutasyon testi (Pozitif)

Çin kobayı V79 hücre HGPRT testi (Negatif)

Suriye kobayı embriyo hücre transformasyon testi (Negatif)

Saccharomyces cerev.; Nokta mutasyon testi (Negatif), Mitotik çaprazlama ve gen konversiyonu testi (Negatif)

Sıçan hepatosit primer kültür DNA onarım testi - UDS (Pozitif)

Böylece sekiz testin ikisi tanesi pozitif sonuç vermiş, ancak aşağıdaki dört in vivo test negatif sonuç vermiştir.

Sıçan hepatosit DNA onarım testi Mikronukleus testi (Fare)

Dominant letal testi (Fare)

Çin kobayı kemik iliği

Sekiz in vitro testten ikisi (fare lenfoma hücreleri mutasyon testi ve fare hepatosit primer kültür DNA onarım testi (UDS) pozitif sonuç vermesine rağmen, ilgili hedeflerin tümünü kapsayan invivo test sistemleri negatif sonuçlar vermiştir.

Özet olarak siprofloksasinin anlamlı mutajenik potansiyeli olmadığı görülmüştür.

Fareler ve sıçanlar üzerinde yapılan uzun süreli karsinojenite çalışmalarının negative sonuçları bu görüşü desteklemektedir.

Özel tolerans çalışmaları

Hem eski giraz inhibitörleri (örneğin nalidiksik ve pipedimik asit) hem de daha yeni olanlar (örneğin norfloksasin, ofloksasin) ile yapılan karşılaştırmalı hayvan çalışmalarında bu gruptakimaddelerin karakteristik bir hasar profillerinin olduğu bilinmektedir. Böbrek haşan, immatürhayvanların ağırlık binen eklemlerinde kıkırdak haşan ve göz hasarlan ile karşılaşılabilir.

Renal tolerans

Hayvan çalışmalannda gözlenen kristalizasyon, özellikle insanlarda bulunmayan pH koşullarında meydana gelmiştir.

Hızlı enfüzon ile karşılaştınldığında, yavaş enftizyon kristal presipitasyon riskini azaltmaktadır. Renal tübülüslerde kristal çökmesi hemen ve otomatik olarak böbrek hasarına yol açmaz.Hayvan çalışmalannda böbrek hasarlan sadece yüksek dozlarda ve buna göre yüksek kristalüriile meydana gelmiştir, örneğin, krİstalüriye her zaman yol açmalarına rağmen, çok yüksekdozlar bile zarar görülmeden iyi tolere edilmiş ve distal renal tübüllerde yabancı cisimreaksiyonu görülmemiştir.

Kristalüri olmaksızın böbrek hasarının meydana geldiği gözlenmemiştir. Hayvan çalışmalannda gözlenen böbrek hasarı, aminoglikozidlerde olduğu gibi böbrek dokusu üzerindesiprofloksasinin primer toksik etkisi olarak değerlendirilmemeli; siprofloksasin, magnezyum veproteinler kristal kompleksinin çökmesine bağlı sekonder enflamatuvar yabancı cisimreaksiyonu olarak göz önüne alınmalıdır.

Artiküler tolerans çalışmaları

Diğer giraz inhibitörleri gibi gelişmemiş hayvanlann ağırlık taşıyan eklemleri üzerinde hasara neden olur.

Kıkırdak hasarının derecesi yaş, tür ve doza göre değişir. Hasar eklemlere fazla yüklenilmemek suretiyle azaltılabilir. Gelişmiş hayvanlar (sıçan, köpek) ile yapılan çalışmalarda kartilajlezyonlarına dair delil bulunmamıştır. Genç beagle köpeklerinde yüksek doz siprofloksasinle(terapötik dozun 1.3 ila 3.5 katı) yapılan bir çalışmada, tedaviden iki hafta sonra artikülerdeğişiklikler görülmüştür, bu değişiklikler 5 ay sonra da aynı kalmıştır. Terapötik dozlardahiçbir etki görülmemiştir.

Kataraktojenik etkileri araştırma çalışmaları

Araştırmalara dayanarak, toksikolojik bakış açısından, özellikle parenteral uygulamada biyoyararlanımın en yüksek düzeyde olduğu ve uygulama süresinin 6 ay olduğu göz önünealınırsa siprofloksasin tedavisinin katarakt oluşmasını başlatıcı bir riskininn bulunmadığısöylenebilir.

Retina tolerans çalışmaları

Siprofloksasin, retina dahil çeşitli yapılarda bulunan melanine bağlanır. Retina üzerindeki potansiyel etkileri çeşitli pigmentli hayvan türlerinde değerlendirilmiştir. Siprofloksasintedavisi retinanın morfolojik yapılarında ve elektroretinografık bulgularda değişikliğe nedenolmamıştır.