5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin Dönüştürücü Enzim (ADE) İnhibitörleri ve diüretikler ATC kodu: C09BA05

Ramipril: Ramipril, uzun etkili bir anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörüdür. Ramipril karaciğerde aktif şekli olan ramiprilata dönüşen bir ön ilaçtır.

Ramiprilin aktif metaboliti ramiprilat, bir dipeptidil karboksipeptidaz I (ADE, kininaz II) enzim inhibitörüdür. ADE anjiyotensin I’i vazokonstriktör bir madde olan anjiotensin II’ye dönüştürür. Anjiotensin II ayrıca adrenal korteksten aldosteron salınımını uyarır. ADE’nin inhibisyonu, vazopressör aktivitede azalmaya yol açan plazma anjiotensin II düzeyinde azalmaya yol açar. Ramiprilin hipertansiyon üzerindeki etkisi en azından

kısmen dokudaki ve dolaşımdaki ADE aktivitesinin inhibisyonu ve böylece doku ve plazmada anjiotensin II oluşumunun azalması sonucunda oluşmaktadır.

Tek doz ramiprilin kan basıncını düşürücü etkisi 1-2 saat içerisinde başlar, maksimum etki yaklaşık 3-6 saat sonra görülür ve antihipertansif etki 24 saat devam eder.

Hidroklorotiyazid: Tiyazid grubu diüretiktir. Tiyazidler elektrolit reabsorbsiyonunun renal tübüler mekanizmasını etkiler. Sodyum ve klorürün atılımını yaklaşık olarak aynı oranlarda direkt olarak arttırır. İndirekt olarak plazma volümünü azaltırken, plazma renin aktivitesi ve aldosteron sekresyonunu arttırır, üriner potasyum kaybını arttırır, serum potasyumunu azaltır. Tiyazidlerin antihipertansif etkilerinin mekanizması tam olarak bilinmemektedir.

Hidroklorotiyazidin oral yolla alınmasından sonra diürez 2 saat içerisinde başlar, doruk etkiye 4 saatte ulaşılır ve etkisi 6-12 saat devam eder.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Ramipril;

Emilim:

Oral yolla alındıktan sonra plazma doruk konsantrasyonlarına l saat içinde ulaşılır. Absorbsiyon oranı en az %50-60’tır ve besinler emilimi anlamlı olarak etkilemez. Ester gruplarının ayrılması ramiprilin, aktif diasit metaboliti olan ramiprilata dönüşmesine neden olur. İlacın alınmasından 2-4 saat sonra ramiprilatın plazma doruk konsantrasyonlarına ulaşılır . Dağılım:

Ramiprilin serum proteinlerine bağlanma oranı yaklaşık olarak % 73 ve ramiprilatın ise yaklaşık olarak % 56’dır.

Biyotransformasyon:

Ramiprilin hemen hemen tamamı ramiprilata metabolize olur. Ramiprilatın ADE inhibitörü aktivitesi ramiprilin yaklaşık 6 katıdır. Ramipril ve ramiprilatın diketopiperazin ester, diketopiperazin asit, glukuronid türevleri ise inaktiftir.

Eliminasyon:

Ramiprilin oral yolla alımından sonra ana ilacın ve metabolitlerinin % 60’ı idrarla atılır ve yaklaşık olarak % 40’ı feçeste bulunur. Alınan ramipril dozunun % 2’sinden azı idrarla değişmemiş ilaç olarak atılır. 5 mg oral ramipril aynı dozda intravenöz olarak verilen ramipril ile kıyaslandığında; ramipril ve ramiprilatın mutlak biyoyararlanımı sırasıyla % 28 ve % 44 olmuştur.

Ramiprilatın plazma konsantrasyonları trifazik karakterde azalır (başlangıçta hızlı bir azalma, görünen eliminasyon fazı, terminal eliminasyon fazı). Başlangıçtaki hızlı azalma ana ilacın periferik kompartmana dağılması ve sonra plazma ve dokudaki ADE’ye bağlanması ile karakterizedir ve 2-4 saatlik yarı ömrü vardır. ADE’ye potent olarak bağlanması ve enzimden yavaş ayrılması yüzünden ramiprilat iki eliminasyon fazı gösterir.

Görünen eliminasyon fazı serbest ramiprilatın klirensi ile uyumludur ve 9-18 saatlik yarı ömrü vardır. Terminal eliminasyon fazının uzun bir yarı ömrü vardır ve belki de ADE/ramiprilat kompleksinin bağlanma/ayrılma kinetiklerini gösterir. Bu ilacın birikmesine katkıda bulunmaz. 5-10 mg ramiprilin günlük çoklu dozlarından sonra terapötik doz aralığında ramiprilat konsantrasyonlarının yarı ömrü 13-17 saat olmuştur. Günde tek doz kullanımda ramiprilatın kararlı durum plazma konsantrasyonlarına dördüncü dozda ulaşılmıştır. Ramiprilatın kararlı durum plazma konsantrasyonları ramiprilin ilk dozundan sonra görülen konsantrasyondan biraz daha fazladır (özellikle düşük dozda 2.5 mg) fakat bu farkın klinik önemi yoktur.

Hidroklorotiyazid Emilim:

Hidroklorotiyazidin %60-80’i emilir, plazma doruk konsantrasyonuna 1.5-4 saat içinde ulaşılır. Plazma yarılanma ömrü 5,6-14,8 saat arasında değişkenlik gösterir. Plazmada en az 24 saat izlenebilmektedir.

Dağılım:

Plazma proteinlerine yaklaşık olarak %60 oranında bağlanır. Plasentayı geçer, ama kan beyin bariyerini geçmez, anne sütüne salgılanır.

Tiyazidlerin terminal yarılanma ömrü 5-15 saattir ve böbrekler yoluyla atılır. Eliminasyon:

Hidroklorotiyazid metabolize olmaz ama hızla böbreklerden atılır. Alınan oral dozun en az %61’i böbreklerden atılır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan Durum: Ramipril

Doz arttıkça ramipril ve ramiprilatın kan konsantrasyonları da artar fakat tam olarak doz orantılı değildir. Ramiprilatın 24 saatlik eğri altı alan değeri (EAA) 2.5-20 mg’lık doz aralığında doz orantılıdır.

Hidroklorotiyazid

İlacın plazma seviyeleri doz ile orantılıdır; tüm kandaki konsantrasyon plazmadaki konsantrasyondan 1.6-1.8 kez fazladır.

Ramipril ve hidroklorotiyazid

Tek doz çalışmalarında bu iki molekülün birlikte kullanımlarının göreceli olarak farmakokinetiklerine tesiri tespit edilmemiştir. Çoklu doz uygulamalarında birikime neden olması beklenmemektedir. Ramipril ve hidroklorotiyazidin birlikte kullanımı biyoyararlanıma tesir etmez.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliğinde farmakokinetik: Ramipril

Kreatinin klerensi 40 ml/dak/l.73 m2 den daha az olan hastalarda ramiprilatın doruk düzeyleri yaklaşık olarak iki mislidir ve 5 misline kadar çıkabilir. Çoklu doz uygulamalarında bu grup hastalarda ramiprilatın EAA düzeyleri, ilacı benzer dozlarda alan renal fonksiyonu normal olan hastalara göre 3-4 kat daha fazladır. Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ramipril ramiprilat ve metabolitlerinin idrarla atılımı azalmıştır. Normal olgularla kıyaslandığında kreatinin klerensi 40 ml/dak/1.73 m2’den daha az olan hastaların ramiprilat doruk ve çukur düzeyleri daha yüksektir ve doruk konsantrasyonlarına biraz daha uzun zamanlarda ulaşılır.

Hidroklorotiyazid

Yapılan çalışmalarda, normal böbrek fonksiyonu olan kişilerde eliminasyon yarılanma ömrü olan 6.4 saatten hafif renal bozukluğu bulunan kişilerde (endojen kreatinin klirensi 30 ve 90 ml/dk arasında) 11.5 saate ve endojen kreatinin klirensi 30 ml/dk’nın altında olanlarda 20.7 saate yükselmiştir. Kümülatif idrar atılımı ve renal HCT klirensi, böbrek fonksiyonu bozulmuş hastalarda uygun bir biçimde azalmıştır. Normal kişilerde HCT esasen tübüler sekresyonla atılırken, böbrek bozukluğu olan hastalarda renal HCT klirensi endojen kreatinin klirensinden anlamlı derecede fark etmediğinden, sekretuar mekanizmanın en belirgin derecede bozulduğu sonucuna varılmıştır. Normal günlük HCT dozu, doza bağımlı yan etkilerden kaçınmak için endojen kreatinin klirensi 30-90 ml/dk arasında olan hastalarda HCT dozu 1/2 ve endojen kreatinin klirensi 30 ml/dk’nın altında olanlarda ise 1/4 oranında azaltılmalıdır.

Karaciğer yetmezliğinde farmakokinetik: Ramipril

Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, hepatik esterazların azalmış aktivitesi nedeniyle olsa gerek ramiprilin ramiprilata metabolizasyonun daha yavaş olduğu görülür. Bu hastalarda plazma ramipril düzeyleri yaklaşık 3 misli artar. Bununla birlikte bu hastalarda ramiprilatın doruk konsantrasyonları, karaciğer fonksiyonu normal olan hastalarda görülenden farklı değildir ve verilen dozun plazma ADE aktivitesi üzerine etkisi karaciğer fonksiyonuna bağlı olarak değişmez.

Hidroklorotiyazid

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Ramipril ve hidroklorotiyazid

Akut toksisite

Sıçanlarda ve farelerde vücut ağırlığının 10000 mg/kg’ı kadar olan oral LD50 dozu, Ramipril : Hidroklorotiyazid kombinasyonunun (1:5) akut olarak toksik olmadığını göstermiştir. Bu, her bir komponente uygulanan akut toksisite testlerinin sonuçlarına dayanır.