5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

4.8 İstenmeyen etkiler

Kontrollü klinik çalışmalarda en sık rastlanan advers etkiler baş ağrısı, diyare, karın ağrısı, asteni, flatülans, döküntü ve ağız kuruluğu olmuştur. Klinik çalışmalarda gözlenen adversolayların çoğunluğu hafif ya da orta şiddette ve geçici olmuştur.

Aşağıdaki advers olaylar, klinik araştırmalarda ve pazarlama sonrası deneyim sırasında bildirilmiştir. Sıklık dereceleri şu şekilde tanımlanmıştır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ile < 1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ile <1/100); seyrek (>1/ 10 000 ile < 1/ 1000); çok seyrek (< 1/10 000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Enfeksiyon

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Seyrek: Nötropeni, lökopeni, trombositopeni, lökositoz

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Aşırı duyarlılık^1,2

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Seyrek: Anoreksi

Bilinmiyor: Hiponatremi, hipomagnezemi⁴

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: İnsomnia Yaygın olmayan: SinirlilikSeyrek: DepresyonBilinmiyor: Konfüzyon

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, baş dönmesi Yaygın olmayan: Somnolans

Göz hastalıkları

Seyrek: Görme bozukluğu

Vasküler hastalıklar

Bilinmiyor: Periferal ödem

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediyastinal hastalıklar

Yaygın: Öksürük, farenjit, rinit Yaygın olmayan: Bronşit, sinüzit

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Diyare, kusma, bulantı, karın ağrısı, konstipasyon, flatülans Yaygın olmayan: Dispepsi, ağız kuruluğu, geğirmeSeyrek: Gastrit, stomatit, tat duyusu bozuklukları

Hepatobiliyer hastalıklar

Seyrek: Hepatit, sarılık, hepatik ensefalopati³

Deri ve derialtı dokusu hastalıkları

Yaygın olmayan: Döküntü eritem"

Seyrek: Kaşıntı, terleme, büllöz reaksiyonlar^{1 2}

Çok seyrek: Eritema multiforme, toksik epidermal nekroliz (TEN), Stevens-Johnson sendromu (SJS)

Kas-iskelet, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Yaygın: Spesifik olmayan ağrı, sırt ağrısı

Yaygın olmayan: Miyalji, bacakta kramplar, artralji, kalça, bilek, omurga kırılması⁴

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: Üriner kanal enfeksiyonu Seyrek: İnterstisyel nefrit

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Bilinmiyor: Jinekomasti

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Asteni, grip benzeri hastalık

Yaygın olmayan: Göğüs ağrısı, titremeler, yüksek ateş

Araştırmalar

Yaygın olmayan: Karaciğer enzimlerinde artış³ Seyrek: kilo artışı

³ Altta yatan siroz hastalığı olan kişilerde ender olarak hepatik ensefalopati bildirimleriyapılmıştır. Ciddi karaciğer bozukluğu olan hastaların tedavisinde, RAGİ ile ilk kezbaşlanacaksa, hekimin dikkatli olması önerilir (Bkz.4.4)

⁴ Bkz.Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli advers ilaç reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın risk/yarar dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijlans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr , e-posta:tufam@titck.gov.tr: tel: O 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Günümüze kadar, bilinçli veya kazaen aşırı doz alımı deneyimi kısıtlıdır. Belirlenen maksimum ilaç maruziyeti, günde iki kez 60 mg’ı veya günde bir kez 160 mg’ı geçmemiştir. Görülenetkiler genellikle minimal düzeydedir, bilinen advers olay profilinin temsilcisi niteliğindedir vetıbbi müdahale yapılmaksızın geri dönüşümlü olmuştur. Spesifik bir antidotu bilinmemektedir.Rabeprazol sodyum proteinlere yoğun şekilde bağlanır ve bu nedenle diyalize edilemez.Herhangi bir doz aşımı durumunda olduğu gibi, tedavi semptomatik olmalı ve geneldestekleyici önlemler kullanılmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Beslenme kanal ve metabolizması, peptik ülser ve gastroözafajiyal reflü hastalığı (GÖRH) için kullanılan proton pompası inhibitörleriATC kodu: A02BC04

Etki Mekanizması: Rabeprazol sodyum, antikolinerjik ya da H2 histamin antagonisti özellikler göstermeyen, ancak H+/K+-ATPaz enziminin (asit ya da proton pompası) spesifik inhibisyonuyoluyla mide asidi salgısını baskılayan, salgı azaltıcı bileşikler sınıfından sübstitüebenzimidazollere ait bir moleküldür. Etkisi doza bağımlı olup, hem bazal, hem de stimulustipinden bağımsız olarak uyarılmış asit sekresyonunun inhibisyonuna yol açar. Hayvançalışmalarında, uygulama sonrasında rabeprazol sodyumun hem plazma hem de midemukozasından hızla kaybolduğu gösterilmiştir. Rabeprazol zayıf bir baz olarak, alınan herhangibir dozdan sonra hızla absorbe olur ve pariyetal hücrelerin asidik ortamında konsantre olur.Rabeprazol, proton alma yoluyla aktif sulfonamid formuna dönüşür ve daha sonra protonpompasında bulunan sisteinler ile reaksiyona girer.

Salgı Azaltıcı Aktivite: Oral yoldan 20 mg dozunda rabeprazol sodyum uygulamasından sonra salgı azaltıcı etki bir saat içinde başlar, maksimum etkiye iki ilâ dört saat içinde ulaşılır.Rabeprazol sodyumun ilk dozundan 23 saat sonra bazal ve besin uyarılı asit salgısınıninhibisyonu sırasıyla %69 ve %82’dir ve inhibisyon süresi 48 saate kadar uzar. Rabeprazolsodyumun asit salgısı üzerindeki inhibitör etkisi, tekrarlanan günlük dozlar sonucunda hafifçeartar ve üç gün sonrasında kararlı inhibisyon durumuna ulaşır. İlaca son verildiğinde salgıaktivitesi 2 -3 gün içerisinde normale döner.

Rabeprazol gibi, proton pompası inhibitörleri dahil, herhangi bir sebepten dolayı azalan gastrik asidite, gastrointestinal sistemde normal olarak var olan bakterilerin sayısında artışa neden olur.

Proton pompası inhibitörleri ile tedavi, Salmonella ve Campylobacter ve Clostridium diffıcile enfeksiyonu gibi gastrointestinal enfeksiyonların riskini az da olsa artırabilir.

Serum Gastrini Üzerindeki Etkiler: Klinik çalışmalarda hastalar, günde bir kez 10 ya da 20 mg rabeprazol sodyum ile 43 aya kadar varan süreler ile tedavi edildiler. Serum gastrin düzeyleriilk 2 ilâ 8 hafta süresince, asit sekresyonu üzerindeki inhibitör etkilerin bir yansıması olarakyükselmiştir ve tedavinin devamı süresince stabil kalmıştır. Gastrin değerleri, genellikletedavinin bırakılmasından 1 ya da 2 hafta içinde, tedavi öncesi düzeylere döndü.

Sekiz haftaya kadar sürelerle rabeprazol sodyum ve karşılaştırma ajanı uygulanan 500’den fazla hastadan alınan antrum ve fundusa ait mide biyopsisi örneklerinde, ECL hücre histolojisi,gastrit derecesi, atrofık gastrik insidansı, intestinal metaplazi ya da H. pylori infeksiyonudağılımında hiçbir değişiklik gözlenmedi. Otuz altı aylık sürekli tedavi altında izlenen 250’yiaşkın hastada, başlangıç döneminde var olan bulgularda hiçbir önemli değişikliğerastlanmamıştır.

Diğer Etkiler: Günümüze kadar rabeprazol sodyumun MSS, kardiyovasküler ve solunum sistemleri üzerinde sistemik bir etkisi gözlenmemiştir. iki hafta süreyle 20 mg’lık oral dozlarhalinde uygulanan rabeprazol sodyumun tiroid fonksiyonları, karbonhidrat metabolizması, yada kanda dolaşan paratiroid hormon, kortizol, östrojen, testosteron, prolaktin, kolesistokinin,sekretin, glukagon, folikül uyarıcı hormon (FSH), luteinizan hormon (LH), renin, aldosteron yada somatotrop hormon düzeyleri üzerinde hiçbir etkisi bulunamamıştır.

Sağlıklı kişiler üzerinde yürütülen çalışmalarda rabeprazol sodyumun amoksisilin ile klinik yönden anlamlı etkileşim yapmadığı gösterilmiştir. Rabeprazol, üst gastrointestinal H. pylorienfeksiyonunun eradikasyonu amacıyla amoksisilin veya klaritromisin ile birlikteuygulandığında, bu ilaçların plazma konsantrasyonlarını olumsuz yönde etkilememektedir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

RAGİ, rabeprazol sodyumun enterik kaplı (gastro-rezistan) tablet formülasyonudur. Enterik kaplı tablet formu, rabeprazolün aside dayanıksız olması nedeniyle gereklidir. Rabeprazolünabsorpsiyonu da bu nedenle ancak tablet mideyi terkettikten sonra başlar. Absorpsiyon hızlıdır;rabeprazolün pik plazma düzeyleri 20 mg’lık bir dozdan yaklaşık 3.5 saat sonra oluşur.Rabeprazolün pik plazma konsantrasyonları (C_maks) ve AUC, 10 mg ile 40 mg’lık doz aralığındalineerdir. Oral 20 mg’lık bir dozun (intravenöz uygulamaya kıyasla) mutlak biyoyararlanımı,büyük oranda pre-sistemik metabolizma nedeniyle %52 civarındadır. Ayrıca, tekrarlananuygulamalar ile biyoyararlanımı artmamaktadır. Sağlıklı kişilerde plazma yarı-ömrü, yaklaşıkbir saattir (sınırlar 0.7-1.5 saat). Total vücut klirensinin 283±98 ml/dk olduğu hesaplanmıştır.Besinler ile klinik açıdan önemli bir etkileşimi yoktur. Ne besinler, ne de gün boyu uygulamazamanı, rabeprazol sodyumun emilimini etkilemez.

Dağdım:

Rabeprazol insanlarda plazma proteinlerine yaklaşık %97 oranında bağlı halde bulunur. Biyotransformasyon:

Rabeprazol sodyum, proton pompa inhibitörleri (PPİ) sınıfının diğer üyeleri gibi karaciğerde sitokrom P450(CYP450) sistemi aracılığı ile metabolize edilir. İnsan karaciğer

mikrozomlarında yapılan in vitro çalışmalar rabeprazol sodyumun CYP450 izoenzimleri (CYP2C19 and CYP3A4) ile metabolize edildiğini göstermiştir. Bu çalışmalarda, bekleneninsan plazma konsantrasyonlarında rabeprazol CYP3A4 üzerinde indüksiyon veya inhibisyonayol açmamıştır. in vitro çalışmalar her zaman in vivo durumun göstergesi olmamasına rağmenbu bulgular rabeprazol ile siklosporin arasında bir etkileşme beklenmediğini göstermektedir.İnsanlarda tiyoeter (Mİ) ve karboksilik asit (M6), plazmadaki esas metabolitlerdir. Daha düşükdüzeylerde gözlenen minör metabolitleri ise sülfon (M2), demetiltiyoeter (M4), ve merkaptürikasit konjugatıdır (M5). Yalnızca demetil (M3) metabolitinin küçük bir salgı azaltıcı etkisivardır, ancak bu metabolit plazmada bulunmaz.

Eliminasyon:

^I4C işaretli, 20 mg’lık tek doz oral rabeprazol sodyum uygulamasından sonra, idrar ile değişmeden atılan ilaca rastlanmamıştır. Uygulanan dozun yaklaşık %90’ı idrarda başlıca ikimetabolit halinde bulunmuştur, merkaptürik asit konjugatı (M5) ve karboksilik asit (M6);ayrıca iki bilinmeyen metaboliti de bulunmaktadır. Geriye kalan miktar ise feçeste saptanmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet: Vücut kütlesi ve boy uzunluğuna göre uyarlama yapıldığında, 20 mg’lık tek doz rabeprazol sonrası farmakokinetik parametrelerde, cinsiyetler arasında önemli farklılıklarbulunmamıştır.

Böbrek fonksiyon bozukluğu: idame hemodiyaliz uygulaması gerektiren stabil, son-evre böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi <5 ml/dk/1.73 m"), rabeprazolün atılımı,sağlıklı gönüllülerdekine çok benzemektedir. Bu hastalardaki AUC ve C_mak_S, sağlıklıgönüllülerde karşılık gelen parametrelerden %35 daha düşük bulunmuştur. Rabeprazolünortalama yarıömrü, sağlıklı gönüllülerde 0.82 saat, hemodiyaliz esnasında 0.95 saat vehemodiyaliz sonrasında 3.6 saat bulunmuştur. İdame hemodiyaliz uygulaması gereken böbrekhastalarında ilacın klirensi, sağlıklı gönüllülerdeki değerin yaklaşık iki katı bulunmuştur.

Karaciğer fonksiyon bozukluğu: Hafif ve orta derecede kronik karaciğer bozukluğu olan hastalara tek doz 20 mg rabeprazol verilmesinden sonra, AUC iki katma çıkmış ve rabeprazolyarıömründe, sağlıklı gönüllülerdekine kıyasla 2-3 kat artış gözlenmiştir. Ancak 7 gün süre ilegünde 20 mg uygulamasından sonra AUC yalnızca 1.5 kat, ve C_maks yalnızca 1.2 kat artmışbulunmuştur. Karaciğer bozukluğu olan hastalarda rabeprazol yarıömrü 12.3 saat, sağlıklıgönüllülerde 2.1 saat bulunmuştur. Her iki gruptaki farmakodinamik yanıt (mide pH’sınınkontrolü) klinik olarak kıyaslanabilir durumdadır.

Yaşlılar: Rabeprazolün eliminasyonu, yaşlılarda bir miktar azalmış bulunmuştur. Yedi gün boyunca günde 20 mg rabeprazol uygulamasından sonra genç sağlıklı gönüllülerdeki değerlereoranla, AUC yaklaşık iki katına çıkmış, C_mak_S %60 oranında ve t^lA yaklaşık %30 artmıştır.Ancak rabeprazol birikimini gösteren herhangi bir bulgu yoktur.

CYP2C19 polimorfızmi: Günde 20 mg dozunda 7 günlük rabeprazol uygulamasını izleyerek, CYP2C19 yavaş metabolize edicilerde AUC ve tVı, hızlı metabolize edicilerdeki değerlerinsırasıyla 1.9 ve 1.6 katı şeklinde bulunmuştur; ancak C_mak_S yalnızca %40 oranında artmıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Preklinik veriler sadece insanlardaki maksimum maruziyet düzeyini yeterince aşan veya maruziyet düzeylerinde gözlenmiştir; bu sebeple insanlar için emniyete yönelik kaygılar,hayvan verilerine dayalı olarak ihmal edilebilir düzeydedir.

Mutajenisite çalışmaları çelişkili sonuçlar vermiştir. Fare lenfoma hücre dizisindeki deneyler pozitiftir, fakat in vivo mikronukleus ve in vivo ile in vitro DNA onarım testleri negatiftir.Karsinojenisite çalışmaları insanlar için özel tehlike göstermemiştir.