5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antitrombotik ajan ATC kodu: B01AD07

Reteplaz endojen plazminojenin plazmine dönüşümünü katalizleyen bir rekombinant plazminojen aktivatörüdür. Bu plazminojenoliz öncelikle fibrin varlığında oluşur. Bunun sonucunda plazmin, fibrinojen ve trombus matriksinin bir bileşeni olan fibrini parçalayarak trombolitik etkisini göstermiş olur.

RAPILYSIN (10 + 10 U) doza bağlı olarak plazma fibrinojen düzeylerini yaklaşık % 60-80 oranında düşürür. Fibrinojen düzeyi 2 gün içinde normale döner. Daha sonra diğer plazminojen aktivatörlerinde olduğu gibi fibrinojen düzeylerinin 9 gün içinde maksimuma ulaştığı ve 18 güne kadar yüksek kaldığı rebound fenomeni oluşur.

Plazminojenin ve a2-antiplazminin plazma düzeylerinde gerçekleştirdikleri azalma 1-3 gün içinde normale döner. Pıhtılaşma faktörü V, pıhtılaşma faktörü VIII, a2-makroglobulin ve C1- esteraz inhibitörü sadece çok hafif azalır ve 1-2 gün içinde normal düzeye döner. Plazminojen aktivatör inhibitörü 1’in (PAI-1) aktivitesi sıfıra kadar inebilir ancak rebound fenomeni göstererek iki saat içinde hızla normale döner. Protrombin aktivasyon fragmanı 1 düzeyleri ve trombin-antitrombin III kompleksleri tromboliz sırasında artar ve bu, klinik durumla ilişkisi bilinmeyen bir trombin üretimi olduğunu gösterir.

Geniş bir mukayeseli mortalite çalışmasında (INJECT) incelenen yaklaşık 6000 hastada, retaplazın kalp yetmezliği insidansını anlamlı şekilde azalttığı (sekonder etkinlik kriteri) ve mortaliteyi azaltmak açısından (primer etkinlik kriteri) streptokinaz ile karşılaştırıldığında en az streptokinaz kadar etkili olduğu gösterilmiştir.

Primer olarak koroner arter patentliğini araştıran iki klinik çalışmada (RAPID I ve II), reteplaz alteplaz ile kıyaslandığında (3 saatlik ve hızlandırılmış doz rejimi) daha yüksek erken patentlik oranlarına (primer etkinlik kriteri) ve daha düşük kalp yetmezliği oranlarına (sekonder etkinlik kriteri) sahip oldukları gösterilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Parenteral uygulamada emilim tamdır.

Dağılım:

Akut miyokard infarktüsü geçirmiş hastalara 10 +10 U bolus enjeksiyonu yapıldıktan sonra reteplaz antijeninin plazmadaki yarı-ömrü (t/ a) 18 ± 5 dakika, terminal eliminasyon yarı-ömrü (t/2 P) 5.5 saat ± 12.5 dakika ve klerens hızı dakikada 121 ± 25 ml’dir. Reteplaz aktivitesinin plazmadan temizlenme hızı 283 ± 101 ml/dakika; dominant yarı-ömrü (t/ a) 14.6 ± 6.7 dakika ve terminal eliminasyon yarı-ömrü (t/ P) 1.6 saat ± 39 dakikadır.

İnsan plazma örneklerinde yapılan invitro çalışmalarda, C1-inaktivatör, a2-antiplazmin ve a2- antitripsin’in plazmada reteplaz inaktivasyonuna katkıda bulunduğu gösterilmiştir. Reteplazın inaktivasyonunda inhibitörlerin relatif katkısı şöyledir: C1-inaktivatör > a2-antiplazmin > a2- antitripsin.

Biyotransformasyon

Sıçanlarda yapılan çalışmalar, böbrek ve karaciğerin uptake ve lizozomal degradasyonun ana organları olduğunu göstermiştir.

Eliminasyon:

İdrarda ancak immunolojik yöntemle saptanabilecek miktarda reteplaz kalmıştır. İnsanlarda reteplazın başlıca eliminasyon yollarıyla ilgili kesin veri yoktur.

Sıçanlardaki deneyler, karaciğer ve böbreğin, aktif uptake’in ve lizozom degradasyonunun gerçekleştirildiği ana organlar olduğuna işaret etmektedir.

Sağlıklı gönüllülere göre akut myokard infarktüsü geçiren hastalarda reteplaz yarılanma ömrü artmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçan, tavşan ve maymunlarda akut toksisite çalışmaları ve sıçan, köpek ve maymunlarda subakut toksisite çalışmaları yapılmıştır. Sıçan ve tavşanlara uygulanan tek ve yüksek dozda reteplazdan sonraki en baskın akut belirti, enjeksiyondan hemen sonra yaşanan geçici apatidir.
Sinomolgus maymunlarda sedatif etki hafif apati ile bilinçsizlik haline kadar değişmektedir; bu değişiklikler kan basıncında doza bağlı, geri dönüşlü düşüşten kaynaklanmaktadır. Enjeksiyon bölgesinde lokal hemoraji artmıştır.

Subakut toksisite çalışmalarında beklenmeyen hiçbir advers etki görülmemiştir. Köpeklerde insan peptid reteplazının tekrar dozları bağışıksal-allerjik reaksiyonlara yol açmıştır. Reteplazın genotoksisitesi in vitro ve in vivo olarak farklı genetik son noktaların kullanıldığı bir dizi testle dışlanmıştır.

Sıçanlarda (doğurganlık ve doğurma fazı dahil embriyo-fötotoksisite çalışmaları) ve tavşanlarda (embriyo-fötotoksisite, sadece doz-aralığı bulguları) üreme toksisite çalışmaları yapılmıştır. Sıçanlarda, reteplaz’ın farmakolojik etkilerine karşı duyarsız türlerde, doğurganlık, embriyo-fötal gelişim ve döl üzerinde istenmeyen etkiler gösterilmemiştir. Tavşanlarda, muhtemelen uzamış hemostaza bağlı vajinal kanama ve abortus bildirilmiş, ancak fötal anomali görülmemiştir.