5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer Antidiyareikler ATC kodu: A07XA04

Rasekadotril, aktif metaboliti olan tiorfana hidrolize olan bir önilaçtır. Tiorfan, çeşitli dokularda özellikle ince bağırsağın epitelinde bulunan hücre membran peptidaz enzimienkefalinaz inhibitörüdür. Bu enzim eksojen peptidazın sindirilmesini ve enkefalin gibiendojen peptidazın yıkımını sağlar.

Rasekadotril enkefalinleri enzimatik degradasyondan korur. Böylece ince bağırsaktaki enkefalinerjik sinapslarda etkisini uzatır ve hipersekresyonu azaltır.

Rasekadotril saf bir intestinal antisekretuar ilaçtır. Kolera toksini veya enflamasyon kaynaklı su ve elektrolit kaybını azaltır ve bazal sekretuar aktiviteye etki etmez. Rasekadotril intestinalgeçişin süresini değiştirmeksizin hızla antidiyareal etkisini gerçekleştirir.

Çocuklarda yapılan iki klinik çalışmada dışkı ağırlıkları ilk 48 saat içinde, sırasıyla %40 ve %46 oranında azalmıştır. İshal süresinde ve rehidrasyon ihtiyacında da anlamlı bir azalmagözlenmiştir.

Yaş ortalaması 12 ay olan çeşitli şiddetteki akut diyareden şikayetçi yatan veya ayakta hastalardan oluşan 1384 hastadan (kız ve erkeklerden oluşan) derlenen bireysel hasta verisimeta analizi (rasekadotril ile plasebo karşılaştırmalı 9 randomize klinik çalışma, oralrehidrasyon ile birlikte) yapılmıştır. Toplam 714 hasta < 1 yaşında ve 670 hasta > 1 yaşındadır.Ortalama vücut ağırlıkları 7.4-12.2 kg’dır. Uygulamadan sonra ortalama toplam ishal süresininplasebo grubunda 2.81 gün ve rasekadotril grubunda ise 1.75 gün olduğu gözlenmiştir.İyileşmiş hasta oranı plaseboya oranla rasekadotril gruplarında daha yüksektir [Risk oranı(HR): 2.04; %95 CI: 1.85 - 2.32; p < 0.001; Cox Orantılı Risk Regresyonu]. Sonuçlar, bebekler(<1 yaş) (HR: 2.01; %95CI: 1.71 - 2.36; p < 0.001) ve yürümeye başlayan çocuklar (>1 yaş)(hR: 2.16; %95CI: 1.83 - 2.57; p < 0.001) için de benzerdir. Yatan hasta çalışmalarında(n=637) resekadotril/plasebo ortalama dışkı oranı 0.59 (95%CI: 0.51 - 0.74); p < 0.001)’dur.

Ayaktaki hasta çalışmalarında (n = 695), resekadotril/plasebo ortalama diyareik dışkılama sayısının oranı 0.63 (%95CI: 0.47 - 0.85; p < 0.001)’tür.

Rasekadotril abdominal distansiyon oluşturmamıştır. Klinik geliştirme sırasında, rasekadotril plasebo ile karşılaştırılabilir oranda sekonder kabızlık meydana getirmiştir. Oral yoldanuygulandığında, sadece periferal etkili olup, santral sinir sistemine etkisi yoktur.

Randomize çapraz tedavi çalışmasında terapötik dozda 100 mg kapsül (1 kapsül) ya da supraterapötik dozda (4 kapsül) rasekadotril, 56 gönüllü hastada QT/QTc uzamasına nedenolmamıştır (moksifloksasin karşısında, pozitif kontrol olarak kullanılmıştır).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Rasekadotril oral uygulamayı takiben hızlıca emilir.

Dağılım:

14C-işaretli rasekadotrilin sağlıklı gönüllülere oral uygulanmasından sonra, plazmada ölçülen rasekadotril konsantrasyonu kan hücrelerindekine göre 200 misli daha yüksek, tam kandakinegöre 3 misli daha yüksektir. Bu nedenle ilaç, kan hücrelerine önemli ölçüde bağlanmaz. 66.4 kgolarak ortalama plazma dağılım hacminde gösterildiği gibi diğer vücut dokularına ortaderecede radyokarbon dağılır. Rasekadotril aktif metabolitinin(tiorfan=(RS)-N-(1-okso-2-(merkaptometil)-3-fenilpropil) glisin) yüzde doksanı, plazmaproteinlerine, esas olarak albümine bağlanır.

Rasekadotrilin etki süresi ve derecesi dozla ilişkilidir. Enkefalinaz inhibisyonu plazma pik süresi yaklaşık 2 saattir ve 1.5 mg/kg’lık doz ile % 90’lık inhibisyonuna karşılık gelir. Plazmaenkefalinaz inhibisyonu süresi yaklaşık 8 saattir.

Metabolizma:

Rasekadotrilin yarılanma ömrü, plazma enkefalinaz inhibisyonu ile ölçülür. Yaklaşık 3 saattir.

Rasekdotril, ana ilacın sistemik maruziyetinin %10’undan fazlasını oluşturan metiltiorfan sülfoksiti, S-metil thiorfan, 2-metanesulfinilmetil propionik asit ve 2-metilsulfanilmetilpropionik asit olarak adlandırılan inaktif metabolitlere dönüşen; aktif metabolit tiorfan(RS)-N-(1-okso-2-(merkaptometil)-3-fenilpropil) glisine hızlıca hidrolize olur.

Ek minör metabolitler idrar ve feçeste de tespit edilmiştir.

İn vitro veriler, rasekadotril/tiorfan ve dört majör inaktif metabolitlerinin, majör CYP enzim izoformlarını (3A4, 2D6, 2C9, 1A2 ve 2C19), klinik olarak anlamlı olacak ölçüde inhibeetmediğini gösterir.

İn vitro veriler, rasekadotril/tiorfan ve dört majör inaktif metabolitlerinin, majör CYP enzim izoformlarını (3A ailesi, 2A6, 2B6, 2C9/2C19, 1A ailesi, 2E1) ve UGT konjugasyonenzimlerini, klinik olarak anlamlı olacak ölçüde indüklemediğini gösterir.

Pediatrik popülasyondan elde edilen farmakokinetik sonuçlar yetişkinlerdeki ile benzerdir (Uygulamadan 2 saat 30 dakika sonra ulaşılan Cmax). 7 gün içerisinde her 8 saatte uygulanançoklu dozlarda birikme gözlenmemiştir.

Eliminasyon:

Rasekadotril aktif ve inaktif metabolitleri şeklinde elimine edilir. Eliminasyon çoğunlukla (%81.4) renal yoldan gerçekleşir. Çok az ölçüde (%8) feçesten atılır. Pulmoner atılım %1kadardır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Maymunlarda ve köpeklerde yapılan 4 haftalık kronik toksisite çalışmalarında, insanlarda sırasıyla 625 ve 62 güvenlik sınırlarına tekabül eden, 1250 mg/kg/gün ve 200 mg/kg’a kadardozlarda herhangi bir etki gözlenmemiştir. Rasekadortil, 1 ay’a kadar bir sürede farelereuygulandığında immünotoksik bulunmamıştır. Maymunlarda uzun süreli maruz kalım (1 yıl)sonuçlarında 500 mg/kg/gün dozunda genel enfeksiyonlar ve aşılara karşı düşük antikor cevabıgörülmüş, 120 mg/kg/gün dozunda ise enfeksiyon/immün depresyonu görülmemiştir. Benzerşekilde köpeklerde 200 mg/kg/gün dozlarında 26 haftalık uygulamalarda bazıenfeksiyonlar/immün parametreler etkilenmiştir. Klinik önemi bilinmemektedir (Bkz. Bölüm4.8.).

Standart in vitro ve in vivo testlerde rasekadotrilin mutajenik veya klastrojenik etkisi görülmemiştir.

Kısa dönem tedavi olarak öngörüldüğü için rasekadotril ile karsinojenisite testi yapılmamıştır.

Üreme ve gelişim toksisitesi çalışmalarında (fertilite ve erken embriyonik gelişim, maternal fonksiyon dahil prenatal ve postnatal gelişim, embriyo fetal gelişim çalışmaları) herhangi birözel etki ortaya çıkmamıştır.

Juvenil sıçanlarda yapılan toksisite çalışmalarında, önerilen pediatrik dozun (4.5 mg/kg/gün) 35 katı olan 160 mg/kg/gün dozlarına kadar anlamlı bir etki gözlenmemiştir.

1 yaş altındaki çocuklarda immatür böbrek fonksiyonları durumunda bile daha yüksek maruz kalım seviyeleri beklenmemektedir.

Diğer preklinik etkiler (ör. şiddetli, büyük olasılıkla aplastik anemi, artan diürez, ketonüri, diyare) sadece maksimum insan dozunu aşan maruz kalımlarda gözlenmiştir. Bunların klinikönemi bilinmemektedir.

Diğer güvenlilik farmakolojisi çalışmaları, rasekadotrilin merkezi sinir sistemi, kardiyovasküler ve solunum fonksiyonları üzerine toksik etkisinin olduğunu kanıtlamamıştır.

Hayvanlarda rasekadotril, butilhidroksinin bağırsaktan geçişi üzerine etkilerini ve fenitoinin antikonvülsan etkilerini destekler.