5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Interferon beta-1a, ATC kodu: L03 AB07

İnterferonlar (IFN) immünomodulatör, antiviral ve antiproliferatif özelliklere sahip bir endojen glikoproteinler grubudur.

REBİF (interferon beta-1a) doğal insan interferon betasının doğal aminoasit zincirinden oluşur. Memeli hücrelerinde (Çin Hamsteri Yumurtalığı) üretilir ve bu nedenle doğal protein gibi glikolizlenir.

REBİF’in multipl sklerozdaki tam etki mekanizması halen araştırılmaktadır.

REBİF’in etki ve emniyeti haftada üç kez subkütan uygulanan, 11-44 mikrogram (3-12 milyon IU) arası dozlarda relapsing-remitting MS’li hastalarda değerlendirilmiştir. Verilen dozda, REBİF 44 mikrogramın başlangıçta EDSS’si 0-5.0 olan ve önceki 2 yılda en az 2 atak geçirmiş olan hastalarda, klinik relapsların insidansını ve şiddetini (2 yılda yaklaşık %30) azalttığı gösterilmiştir. 3 ay sonra kesinleşen, EDSS’deki en az bir puan artışı ile tanımlanan, özürlülüğü ilerleyen hastaların yüzdesi, % 39’dan (plasebo) % 27’ye (REBİF 44 mikrogram) azalmıştır. 2 yıl plasebo ile ve sonra 2 yıl daha ya REBİF 22 ya da REBİF 44 mikrogram ile tedavi edilmiş hasta grubuyla kıyaslandığında, 4 yıldan sonra ortalama alevlenme (atak) oranında azalma, REBİF 22 mikrogram ile tedavi edilen hastalarda %22, REBİF 44 mikrogram ile tedavi edilen hastalarda %29’dur.

2 seneyi takiben klinik ilerleme bulgusu olan fakat 8 hafta boyunca relaps yaşamamış olan, sekonder progresif multipl sklerozlu (EDSS 3-6.5) hastalara 3 yıllık çalışmada, REBİF özürlülüğün ilerlemesi üzerine belirgin bir etki göstermemiştir, ancak relaps oranı yaklaşık %30 azalmıştır. Şayet hasta popülasyonu 2 alt gruba bölünürse (çalışmaya başlamadan 2 yıl önce relapslı olanlar ve relapssız olanlar olarak), relapssız olan hastalarda özürlülüğe etkisi yoktur, fakat relapslı hastalarda çalışmanın sonunda özürlülüğün ilerlemesi oranı %70’den (plasebo) %57’ye (REBİF 22 mikrogram ve 44 mikrogram sonuçları birlikte) azalmıştır.
Hastaların alt gruplarında elde edilen bu sonuçlar dikkatle değerlendirilmelidir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim: Sağlıklı gönüllülerde intravenöz uygulamadan sonra, interferon beta-1a dozla orantılı serum düzeyleriyle, keskin multi eksponansiyel bir düşüş göstermiştir.

Dağılım:

Olası derin kompartman varlığı ile, başlangıç yarı ömrü dakikalar seviyesindedir; terminal yarı ömrü ise bir kaç saattir. Subkütan veya intramüsküler yollarla uygulandığında, interferon beta serum seviyeleri düşük kalır, ancak uygulamadan 12-24 saate kadar ölçülebilir düzeylerdedir.

Biyotransformasyon:

İnterferon beta-1a esas olarak karaciğer ve böbreklerde metabolize olur.

Eliminasyon:

İnterferon beta-1a esas olarak karaciğer ve böbreklerden atılır.

Doğrusallık /Doğrusal olmayan durum:

REBİF’in intramüsküler veya subkütan uygulamasında eşit derecede interferon beta etkisi gözlenir. 60 mikrogramlık tek bir dozu takiben, immunoassay ile ölçülen maksimum pik konsantrasyonu, dozun uygulanmasından yaklaşık ortalama 3 saat sonra tespit edilen 6-10 IU/ml’dir. 48 saat arayla 4 kez aynı dozun subkütan uygulamasından sonra, orta dereceli bir birikim meydana gelir. (yaklaşık 2.5 x AUC)

Farmakokin eti k/farmakodinam ik ilişkiler:

Bildirilen farmakodinamik değişiklikler, dozun uygulama yoluna bakmaksızın, REBİF’in uygulanması ile ortaya çıkar. Tek doz sonrası, 2-5 A sentetazın serum ve intraselüler aktivitesi ve neopterin ile beta-2 mikroglobulinin serum konsantrasyonları 24 saat içerisinde artar ve 2 gün içerisinde de düşmeye başlar. İntramüsküler ve subkütan uygulamalar tamamiyla eşdeğer cevaplara yol açar. 48 saat arayla 4 kez aynı dozun subkütan uygulamasından sonra, bu biyolojik cevaplar tolerans gelişimine yol açmaksızın yüksek kalır.

5.3.   Klinik öncesi güvenlik verileri

Güvenlik farmakoloji, tekrar doz toksisitesi, ve genotoksisite konvensiyonal çalışmalarına dayanarak klinik olmayan veriler insanlar için özel bir tehlike göstermemektedir.

REBİF karsinojenisite açısından araştırılmamıştır.

Maymunlarda embriyo/fetal toksisite çalışmasında reprodüktif bozukluk bulgusu bulunmamıştır. Diğer alfa ve betalarla olan gözlemlere dayanarak düşük riskinde artış olması ihtimali göz ardı edilemez. İnterferon beta-1a’nın erkek fertilitesi üzerine etkileri konusunda herhangi bir bilgi yoktur.