5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kan koagülasyon faktörü VIIF ATC kodu: B02BD02

Faktör VTTT/von Willebrand faktör kompleksi değişik fizyolojik işlevleri olan iki molekülden (faktör VIII ve von Willebrand faktörü) oluşur.

Hemofildi hastalara infüze edildiğinde, faktör VIII hastanın dolaşımındaki von Willebrand faktörüne bağlanır.

Aktif hale gelmiş faktör VIII, faktör IX aktivasyonunda kofaktör olarak rol oynar ve faktör X’un aktif hale geçişini hızlandırır. Aktif hale gelen Faktör X, protrombini, trombine çevirir. Trombin daha sonra, fıbrinojeni fibrine çevirir ve pıhtı oluşumu sağlanır. Hemofili A, faktör VIITC düzeylerinin azalmasına bağlı olarak kan pıhtılaşmasının bozulduğu cinsiyete bağlı genetik bir kanama hastalığıdır; spontan olarak ya da kazaen veya cerrahi travmalar sonrasında eklem içine, kas içine ya da iç organlara olan yoğun kanamalarla seyreder. Yerine koyma (replasman) tedavisiyle plazmadaki faktör VIII düzeyleri artar ve böylece faktör eksikliği ile kanamaya olan eğilim geçici olarak düzelir.

RECOMBINATE daha önceden tedavi görmemiş 71 çocukta denenmiştir. İlk RECOMBINATE infüzyonu yapıldığında bu çalışma grubunun ortalama yaşı 10 ay (2 günlükten 50 aylığa kadar) olarak bildirilmiştir. Ürün iyi tolere edilmiş ve kısa dönemli advers etkilere rastlanmamıştır. Klinik etkinliği, hem akut kanamaların tedavisinde, hem de cerrahi profılakside (hastalardan 10’una cerrahi girişim uygulanmıştır) diğer tam uzunluktaki

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

İntravenöz uygulama sonrası absorbsiyon tam ve hızlıdır.

Dağılım:

Önceden tedavi olmamış 69 hastada gerçekleştirilen farmakokinetik çalışmalarda, rekombinan AHF’ün dolaşımdaki ortalama yarılanma süresinin, plazmadan üretilen Antihemofilik Faktör (İnsan) Hemofil® Afin 14.7 ±5.1 saat olan (n=61) yarılanma süresinden istatistiksel bir farklılığı olmayacak şekilde, 14.6 ± 4.9 saat olduğu gösterilmiştir. RECOMBINATE 50 IU/kg dozunda uygulandıktan sonra gözlenen preparat düzeyi (recovery*) (123.9±47.7 IU/dl; n=23) , Hemofil® M uygulandıktan sonra gözlenen Faktör VIII düzeylerine oranla (101.7+31.6 IU/dl; n=61) oldukça yüksektir. Ancak, ‘gerçekleşen Faktör VIII düzeyiyle’ ‘beklenen Faktör VIII düzeyi’ oranlandığında (ör. 1 IU rekombinan AHF/kg uygulanmasıyla Faktör VIII aktivitesinde %2’lik artış sağlanması), RECOMBINATE ile (%121.2±48.9) Hemofil M’in (%123.4±16.4) benzer oldukları gözlenmiştir.

Önceden tedavi olmamış 68 hasta üzerinde toplam 494 preparat düzeyi çalışması yapılmıştır. 212 düzey çalışması, hastalar kanama nedeniyle tedavi edilirken yapılmıştır; preparatın ortalama düzeyleri 70.0+37.9 IU/dl (n=208) olarak saptanmıştır (4 hastanın çalışma sonuçları standart dışı olduğu için değerlendirmeye alınmamıştır). Bu değerlerdeki ileri derecedeki değişkenlik, hastalara uygulanan preparat dozlarındaki farklılığa bağlıdır (13.8 - 103.2 IU/kg). Değişken dozlar açısından ‘gerçekleşen / beklenen preparat düzeyi’ oranı hesaplandığında, ortalama 1.0+0.3 olduğu gözlenmiştir.

Daha önceki bir kanamaya bağlı olarak idame tedavisi sürdürülmekte olan hastalarda 68 preparat düzeyi çalışması yapılmıştır. Ortalama gerçekleşen Faktör VIII düzeyi 88.6+38.2 IU/dl’dir (n=66) (2 hastanın çalışma sonuçları standart dışı olduğu için değerlendirmeye alınmamıştır). Yine uygulanan dozlardaki büyük farklılıklar nedeniyle, gerçekleşen preparat düzeylerinde farklılıklar gözlenmiştir. Ortalama ‘gerçekleşen / beklenen preparat düzeyi’ oranı 1.0+0.3’tür.

Hastalar stabil hale geldikten sonraki dönemde ortalama 214 preparat düzeyi çalışması yapılmıştır. Ortalama gerçekleşen preparat düzeyleri 71.6+29.7 IU/dl’dir (n=209) (5 hastanın çalışma sonuçları standart dışı olduğu için değerlendirmeye alınmamıştır). Uygulanan doz,

10.4 IU/kg ile 68.1 IU/kg arasında değişmiştir. Ortalama ‘gerçekleşen / beklenen preparat düzeyi’ oranı 1.0+0.3’tür.

Biyotransformasvon:

Plazmada RECOMBINATE’den gelen faktör VIII, normal faktör VlII’le aynı şekilde tüketilerek biyotransformasyona uğrar.

Eliminasyon:

Eliminasyon esas olarak pıhtılaşma sisteminin aktivitesi sırasında kullanım yoluyla normal yollardan gerçekleşir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

RECOMBINATE, endojen Faktör VIII gibi davranır. İnsanda önerilen dozların birkaç kat fazlasıyla kullanıldığı hayvan çalışmalarında toksik etkilere rastlanmamıştır. RECOMBINATE, AHF’nin insan plazmasındaki konsantrasyonunu önemli ölçüde geçen dozlarda in vitro olarak ve beklenen maksimum klinik dozun yaklaşık 10 katı dozunda in vivo olarak, mutajenik potansiyeli açısından test edilmiş; revers mutasyona, kromozom anomalilerine ya da kemik iliği polikromatik eritrositlerinde mikronukleus artışına neden olmamıştır. Klinik deneyimlerde tümör oluşumuna yol açan ya da mutajenik herhangi bir bulgu gözlenmediği için, karsinojenik potansiyelini araştırmak amacıyla uzun süreli hayvan çalışmalarına gerek duyulmamıştır.