5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Rauwolfia alkaloidleri ve diüretik kombinasyonları.

ATC kodu: C02LA01

REGROTON, etki yerleri farklı ve karşılıklı olarak birbirlerini tamamlayıcı antihipertansif etkileri olan iki antihipertansif ilacın bir kombinasyonudur. Her iki madde de uzun süreli etki meydana getirirler.

Klortalidon

Klortalidon uzun etki süreli, benzotiyadiazin (tiyazid) ile ilişkili bir diüretiktir. Tiyazid ve tiyazid benzeri diüretikler öncelikle distal renal tübül üzerine (erken kıvrımlı kısım) NaCl-geri emilimini (Na+-Cl- yardımcı taşıyıcıyı antagonize ederek) engelleyerek ve Ca++ geri emilimini (bilinmeyen bir mekanizma ile) artırarak etki ederler. Na+ ve suyun kortikal toplama tübülüne verilmesinin artırılması ve/veya artmış akış hızı, K+ ve H+’nın artmış salgı ve atılımına yol açar.

Böbrek fonksiyonu normal olan kişilerde, 12.5 mg gibi az miktarda klortalidon verilmesinden sonra diürez oluşturulur. Sonuç olarak gerçekleşen, sodyum ve klorun idrardan atılımındaki artış ve idrar potasyumundaki daha az belirgin artış doza bağımlıdır ve hem normal hem de ödemli hastalarda olabilir. Diüretik etki, 2-3 saat sonra ortaya çıkar, 4-24 saat sonra en yüksek düzeyine ulaşır ve 2-3 gün devam edebilir.

Tiyazidin yol açtığı diürez başlangıçta plazma hacminde, kardiyak verimde ve sistemik kan basıncında düşmelere yol açar. Renin-anjiotensin-aldesteron sistemi muhtemelen aktif hale gelebilir.

Hipertansif bireylerde, klortalidon yükselmiş kan basıncını hafifçe azaltır. Devamlı verildiğinde hipotansif etki muhtemelen periferik dirençteki düşmeye bağlı olarak devam eder; kardiyak verim tedavi öncesi değerlere döner, plazma hacmi biraz azalır ve plazma renin aktivitesi yükselebilir.

Kronik kullanımda, günde 12.5 ve 50 mg dozları arasında klortalidonun antihipertansif etkisi doza bağımlıdır. Dozun 50 mg’ın üzerine çıkartılması metabolik komplikasyonları artırır ve ender olarak terapötik fayda sağlar.

Diğer diüretiklerde de olduğu gibi, klortalidon monoterapi olarak verildiğinde, hafif-orta şiddette hipertansiyonu olan hastaların yaklaşık yarısında kan basıncı kontrolü sağlanır. Genel olarak, primer tedavi olarak verilen diüretiklere yaşlıların ve zencilerin özellikle iyi yanıt verdiği bulunmuştur. Yaşlılarda yapılan randomize klinik çalışmalar, yaşlı kişilerde klortalidon dahil düşük doz tiyazid diüretiklerle hipertansiyon ve baskın sistolik hipertansiyonun tedavisinin serebrovasküler olayları (strok), koroner ve total kardiyovasküler mortalite ve morbiditeyi azalttığını göstermiştir. Ek olarak, yaşlı kadınlarda kemik kaybı da azalmıştır.

Rezerpin dahil diğer antihipertansiflerle yapılan kombine tedavi, kan basıncını düşürücü etkileri güçlendirir. Monoterapiye uygun bir yanıt vermeyen hastaların büyük bir kısmında kan basıncında daha da fazla düşüş böylece elde edilebilir.

Rezerpin

Rezerpin postgangliyonik sempatik sinir uçlarındaki ve merkezi sinir sistemindeki katekolamin depolarını boşaltır. Depoların boşalmasından sonra nispeten uzun bir süre katekolamin depolanamaz. Katekolamin boşalması sempatik sinir sisteminin uç tabakalarında uyarı iletiminin önlenmesi ile sonuçlanır, bu da sempatik tonüsde bir azalmaya yol açar, fakat parasempatik sinir sisteminin aktivitesinde hiçbir bozulma olmaz. Böylece rezerpin merkezi sinir sisteminin aracılığı ile bir sedatif etki yaparken yükselmiş kan basıncını ve kalp hızını azaltır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Klortalidon

Emilim:

Oral 50 mg’lık klortalidon dozunun biyoyararlanımı yaklaşık % 64’tür, doruk kan konsantrasyonlarına 8-12 saat sonra ulaşılır. 25 ve 50 mg’lık dozlar için Cmaks değerleri sırasıyla 1.5 ^g/ml (4.4 ^mol/l) ve 3.2 ^g/ml (9.4 ^mol/l)’dir. 100 mg’a kadar olan dozlarda eğri altındaki alanda (EAA) orantısal bir artış mevcuttur. Tekrarlanan 50 mg’lık günlük dozlarla, 24 saatlik doz aralıklarının sonunda ölçülmüş 7.2 ^g/ml’lik (21.2 ^mol/l) ortalama kararlı durum kan konsantrasyonlarına 1-2 haftadan sonra ulaşılır.

Dağılım:

Eritrositlerde aşırı birikim ve plazma proteinlerine bağlanma nedeniyle, klortalidonun kanda sadece küçük bir fraksiyonu serbesttir. Eritrositlerdeki karbonik anhidraza büyük oranda yüksek afiniteli bağlanma nedeniyle, 50 mg dozlarıyla tedavi sırasındaki kararlı durumda klortalidonun tüm kandaki toplam miktarının sadece % 1.4’lük kısmı plazmada bulunmuştur. In vitro koşullarda, klortalidonun plazma proteinlerine bağlanması yaklaşık %76’dır ve majör bağlanma proteini ise albümindir.

Klortalidon plasenta bariyerini aşar ve anne sütüne geçer. Doğumdan önce ve sonra günde 50 mg klortalidon ile tedavi edilen annelerde, fetal tam kandaki klortalidon seviyeleri anne kanında bulunanın yaklaşık % 15’idir. Amniyotik sıvı ve anne sütündeki klortalidon konsantrasyonları aynı andaki anne kanı düzeyinin yaklaşık % 4’üdür .

Biyotransformasyon:

Metabolizma ve hepatik yolla safraya atılım eliminasyon için minör bir yol oluşturur. 120 saat içerisinde dozun yaklaşık % 70’i idrar ve feçes ile çoğu değişmeden atılır.

Eliminasyon:

Klortalidon tam kan ve plazmadan ortalama 50 saatlik bir eliminasyon yarı ömrü ile elimine edilir. Kronik uygulamadan sonra eliminasyon yarı ömründe değişiklik olmaz. Klortalidonun emilen dozunun büyük bir kısmı, ortalama renal plazma klerensi 60 ml/dak. olacak şekilde böbrekler tarafından atılır.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Klortalidon için doğrusallık / doğrusal olmayan duruma ilişkin mevcut veri bulunmamaktadır.

Rezerpin

Emilim:

Rezerpin oral uygulamadan sonra hızla emilir. Plazmada ölçülebilir konsantrasyonlar 30 dakika sonra ortaya çıkar. Mutlak sistemik biyoyararlanım yaklaşık % 50’dir.

Dağılım:

Rezerpinin ortalama nispi dağılım hacmi 9.1 ± 2.7 l/kg’dır. İnsan plazmasında, rezerpinin % 96’dan fazlası proteinlere (albümin ve lipoproteinlere) bağlanır.

Biyotransformasyon:Rezerpin kısmen gastrointestinal sistemde, kısmen de karaciğerde metabolize edilir; ana metabolizma ürünleri metil rezerpat ve trimethoksibenzoik asittir.

Eliminasyon:

Oral uygulamadan sonra, rezerpin ve metabolitleri yarı ömür değerleri sırasıyla 4.5 ve 271 saat olacak şekilde plazmadan bifazik olarak elimine edilir. Ana madde rezerpinin ortalama eliminasyon yarı ömrü 33 saattir. Ortalama total plazma klerensi 245 ml/dak.’dır. Oral uygulamadan sonraki ilk 96 saat içerisinde, dozun % 8’i başlıca metabolitler şeklinde idrarla ve % 62’si başlıca değişmemiş rezerpin şeklinde feçesle atılır.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Rezerpin için doğrusallık / doğrusal olmayan duruma ilişkin mevcut veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Böbrek fonksiyon bozukluğu klortalidonun farmakokinetiğini değiştirmez; ilacın kan veya plazmadan eliminasyonunda hız sınırlayıcı olmasının en muhtemel faktörü ilacın eritrositlerdeki karbonik anhidraza olan afinitesidir. Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda klortalidon için hiçbir doz ayarlaması gerekmez. Rezerpin böbrek yetmezliği olan hastalardan daha yavaş atılır, fakat bu artmış feçes atılımı ile telafi edilir. Dolayısıyla kümülatif etkilerin olmaması için, REGROTON’un dozajı veya doz aralıkları terapötik ihtiyaçlar ve tolere edilebilirlik ile uyumlu bir biçimde ayarlanmalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klortalidon

Bakteri veya kültür memeli hücrelerinde gen mutasyonlarının indüksiyonu negatiftir. Yüksek sitotoksik dozlarda, kromozomun normal dışı değişiklikleri, kültür Çin hemstır yumurtalık hücrelerinde indüklenir. Ancak, DNA tamirini indükleyebilme testleri, sıçan hepatositlerinde veya fare kemik iliğinde mikro çekirdekler veya sıçan karaciğeri, kromozom hasar indüksiyonu için herhangi bir delil ortaya koymamıştır. Dolayısıyla, Çin hemstır yumurtalık hücre analizindeki sonuçların genotoksisiteden ziyade sitotoksisiteden oluştuğu düşünülmektedir. Klortalidonun insanlarda mutajenite riski göstermediği sonucuna varılır.

Klortalidon ile uzun süreli karsinojenite çalışmaları yapılmamıştır.

Sıçanlarda ve tavşanlarda teratojenite çalışmaları, teratojenik potansiyel göstermemiştir.

Rezerpin

Farelerde 2.5 mg/kg’a kadar tekrarlanan oral dozlar ve sıçanlarda 2.0 mg/kg’a kadar tek intramüsküler dozlardan sonra, rezerpinin teratojenik olduğu gösterilmiştir. Farelerdeki çalışmalar, muhtemelen endokrin etkilerine bağlı olarak yarık damak insidansında artış göstermiştir. Sıçanda, luteojenik hormon saliminin inhibisyonu, gebeliğin erken dönemlerinde maternal tedaviden sonra gebeliğin kesilmesini indükleyebilir. Rezerpinin kobayda sarı cismi inhibe ettiği bulunmuştur.

Sistem aktivasyonunun yokluğunda veya varlığında, mikrobiyal testlerde (S. typhimurium ve E. coli ile Ames testi) veya Çin hemstırlarında somatik hücreler veya farelerde erkek germinal epitelyumu üzerindeki çalışmalarda herhangi bir mutajenik aktivite delili bulunmamıştır.

Kemirici hayvan çalışmaları, rezerpin ile kronik tedavinin dişi farelerde meme fibroadenomları, erkek farelerin seminal veziküllerinde malignant tümörler ve erkek sıçanlarda malignant adrenal tümörlerin insidansında artışı ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Bu bulgular, insan dozunun yaklaşık 100-300 katına tekabül eden 5 ppm ve 10 ppm konsantrasyonlarında verilen iki yıllık çalışmalardan alınmıştır. Meme neoplazmlarının, rezerpinin prolaktin yükseltici etkisi ile ilgili olduğu düşünülmektedir. Bu bulguların insanlarda hangi ölçüde bir risk gösterdiği açık değildir. Rezerpin kullananlarda meme kanseri riski artış olasılığı geniş bir şekilde araştırılmıştır, fakat ilişkisi teyid edilmemiştir.