5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: nöraminidaz inhibitörleri ATC Kodu: J05A H01

Etki Mekanizması

Zanamivir, influenza virüsünün yüzey enzimi olan nöraminidazın güçlü ve yüksek derecede seçici bir inhibitörüdür. Viral nöraminidaz, enfekte hücrelerden yeni oluşan virüs parçalarının ayrılmasına yardım eder ve viral enfeksiyonun diğer hücrelere geçmesini sağlayacak şekilde virüsün mukustan epitel hücre yüzeylerine girişini kolaylaştırabilir. Bu enzimin inhibisyonu influenza A ve B virüs replikasyonuna karşı in vitro ve in vivo aktivite şeklinde kendini gösterir ve influenza A virüslerinin bilinen tüm nöraminidaz alt tiplerini kapsar.

Zanamivir, etkisini hücre dışında gösterir. Bulaşıcı influenza virionlarının solunum sistemi epitel hücrelerinden salıverilmesini inhibe ederek hem influenza A hem de B virüslerinin üremesini azaltır. İnfluenza viral replikasyonu solunum sisteminin yüzeyel epiteliyle sınırlanır. Zanamivirin bu bölgeye topikal uygulamadaki etkinliği klinik çalışmalarda kanıtlanmıştır. Klinik çalışma verileri, akut influenza enfeksiyonun zanamivirle tedavisinin, plaseboyla kıyaslandığında, zanamivire duyarlılıkta saptanabilir bir azalma gelişmeksizin solunum sisteminden virüs geçişinde azalmaya neden olduğunu göstermiştir.

Farmakodinamik Etki

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim
:

İnsandaki farmakokinetik çalışmalarda ilacın mutlak oral biyoyararlılığı düşük (ortalama % 2) bulunmuştur. Oral olarak inhale edilen zanamivir ile yapılan benzer çalışmalarda, serum konsantrasyonunun 1-2 saat içinde doruk noktasına ulaşacak şekilde dozun yaklaşık % 10- 20’sinin sistemik dolaşıma geçtiği saptanmıştır. İlacın emiliminin zayıf olması sistemik konsantrasyonunun düşük olmasına neden olur, bu yüzden de oral inhalasyon sonrası zanamivir sistemik olarak önemli bir oranda alınmamış olunur. Tekrarlayan oral inhalasyon şeklindeki uygulamadan sonra, kinetiğinde bir değişiklik olduğuna dair kanıt bulunmamaktadır.

Dağılım
:

Oral inhalasyonu takiben zanamivir solunum sisteminde yoğun konsantrasyonlarda depolanır, böylece ilaç influenza enfeksiyonu olan bölgelere dağılabilir. 10 mg’lik tek doz uygulamayı takiben influenza virus replikasyonunun en yoğun olduğu yer olan hava yolları epitelindeki zanamivir konsantrasyonu ölçülmüştür. 12 ve 24. saatlerde zanamivir konsantrasyonu sırasıyla ortalama viral nöraminidaz IC50’nin 340 ve 52 katı olarak ölçülmüştür. Zanamivirin solunum sisteminde yüksek konsantrasyonda bulunması, viral nöraminidazın inhibisyonunun

hızlı başlaması ile sonuçlanacaktır. Birikimin olduğu başlıca iki bölge, orofarinks ve akciğerlerdir (sırasıyla ortalama %77.6 ve % 13.2).

Biyotransformasyon:

Zanamivirin metabolize olmadan değişmemiş halde böbreklerden atıldığı ve metabolize olmadığı gösterilmiştir.

Eliminasyon
:

Zanamivirin oral inhalasyon sonrası serum yarılanma ömrü 2.6 ila 5.05 saat arasında değişir.
Tamamı değişmemiş halde idrarla atılır. Üriner klerensten total klerensin 2.5 ile 10.9 I/saat arasında olduğu tahmin edilmektedir. Renal eliminasyon 24 saatte tamamlanır.

Hastalardaki karekteristik özellikler

Geriyatrik hastalar:

Günlük 20 mg’lık tedavi dozlarında biyoyararlanım düşük olduğundan (%10-20) hastalarda zanamivir için sistemik maruz kalma anlamlı düzeyde değildir. Farmakokinetiğinde yaşa bağlı klinik anlam taşıyabilecek bir değişikliğin olması olası değildir ve doz değişikliği önerilmez.

Pediyatrik hastalar:

Yapılan açık etiket, tek doz bir çalışmada nebulize (10 mg) ve kuru toz (10 mg) kullanan 3 aylıktan 12 yaşına kadar 24 pediyatrik hasta üzerinde Zanamivirin farmakokinetiği değerlendirilmiştir. Çocuklarda ilaca sistemik maruz kalma oranının, erişkindeki 10 mg inhale toza eşdeğer olduğu belirlenmiştir.

Böbrek bozukluğu olan hastalar:

Günlük tedavi edici doz olan 20 mg’ın biyoyararlanımı düşüktür (%10-20) ve bu yüzden de zanamivir için sistemik maruz kalma anlamlı düzeyde değildir. Zanamivirin güvenlik sınırlarının genişliği göz önüne alındığında, ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda maruz kalmada muhtemel artış sorun oluşturmaz ve doz ayarlaması gerekli değildir.

Karaciğer bozukluğu olan hastalar:

Zanamivir metabolize olmaz bu bakımdan karaciğer bozukluğu olan hastalarda olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez.

Klinik Çalışmalar:

Zanamivir sağlıklı ve yüksek risk altındaki hastalarda influenza tedavisi için tavsiye edilen şekilde alındığında belirtileri hafifletir ve sürelerini azaltır. Faz III tedavi çalışmalarının (NAIB3001, NAIA3002, NAIB3002 ve NAI30008) havuz analizleri yapıldığında influenza belirtilerinin ortalama hafifleme süresi zanamivir alan hastalarda plasebo alanlara kıyasla 1.5 gün azalmıştır (p, 0.001’den az). Komplikasyonlar plasebo alan hastalarda % 29 (208/711) iken bu oran zanamivir alan hastalarda % 22’ye (171/769) düşmüştür (rölatif risk: 0.77;% 95 Cl: 0.65-0.92; p= 0.004). Komplikasyon tedavisi için antibiyotik kullanımı placebo alan hastalarda % 19 (136/711) iken bu oran zanamivir alan hastalarda % 14’e (110/769) düşmüştür (rölatif risk 0.76;% 95 Cl: 0.60-0.95; p= 0.021).

Tedaviye belirtiler başladıktan sonra mümkün olan en kısa zamanda başlandığında zanamivirin etkisinin optimum düzeyde olduğu gösterilmiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvanlar üzerinde yapılan toksikoloji çalışmalarında zanamivir uygulaması herhangi bir klinik etki ile ilişkili bulunmamıştır. Zanamivir genotoksik değildir ve sıçanlar ile fareler üzerinde yapılan uzun süreli karsinojenite çalışmalarında karsinojenik potansiyeli ile ilgili kanıt görülmemiştir.